【衡道丨干货】几种特殊类型的滤泡性淋巴瘤总结
滤泡性淋巴瘤（Follicular lymphoma，FL）是一种较为常见的淋巴瘤类型。在最近几版的WHO诊断标准改动中，FL诊断标准几乎没有改变。然而，在临床病理诊断中，有一些特殊的FL亚型，因与其它类型的淋巴结病变相似，容易误诊。2020年3月20日，在病理学顶尖杂志《American Journal of Surgical Pathology》上发表了一篇名为《Unusual Variants of Follicular Lymphoma：Case-based Review》的综述性文章，对特殊的FL亚型做了详细的归纳总结。本文对这篇综述性文章做一阐述。
滤泡性淋巴瘤
（Follicular lymphoma，FL）
FL是B细胞来源的淋巴瘤，来源于中心胞和中心母细胞。在美国，FL占非霍奇金淋巴瘤总数的40%。通常，FL的组织学形态易于观察。然而，在一些特殊类型的FL，肿瘤性滤泡的组织学形态不典型，缺乏极性及星空现象。大多数FL表达中心B细胞和中心母B细胞的相关抗原（ CD10, BCL6, HGAL, LMO2表达阳性），分子遗传学改变可见染色体 t(14;18)异位，BCL6基因重排及基因MLL2， EZH2，CREBBP，EP300和MEF2B突变。根据组织学形态及分子遗传学的改变，这些特殊类型的FL可以分为Castleman病型FL，浆细胞分化伴IG-4阳性型FL，边缘区淋巴瘤型FL，弥漫型FL，伴IRF4基因重排的弥漫大B细胞淋巴瘤（高级别FL），CD10阴性、MUM1阳性的FL和EB病毒阳性的FL。
图1、FL中常见的分子遗传学改变。
图片源自于Asmann YW, Maurer MJ, Wang C, et al. Genetic diversity of newly diagnosed follicular lymphoma. Blood Cancer J. 2014;4:e256.doi:10.1038/bcj.2014.80.
1、Castleman病型FL
显微镜下，淋巴滤泡被单核细胞样淋巴细胞的包围，呈同心分布。呈现Castleman病样外观。淋巴滤泡具有闭锁和透明的生发中心，其间可见扩张的玻璃样血管和滤泡间脉管系统。免疫组织化学染色显示，CD20、BCL6、LMO2、HGAL与BCL2共同表达，CD21可勾勒肿瘤性滤泡的轮廓。EBER和 LANA-1的染色阳性。分子遗传学检测显示76%的患者存在t(14;18)(q32;q21)染色体异位。
图2、Castleman病型FL。（A）淋巴滤泡具有闭锁和透明的生发中心；（B）淋巴滤泡被单核细胞样淋巴细胞的包围；（C）扩张的玻璃样血管和滤泡间脉管系统；（D）BCL6和LMO2；（E）CD3主要表达于淋巴滤泡周围的T细胞；（F）BCL2和CD21。（病例来源于一名83岁女性患者的颈部淋巴结）
2、浆细胞分化伴IgG-4阳性型FL
显微镜下，病变呈现低级别FL改变，肿瘤细胞分布于所有的淋巴滤泡中。免疫组织化学染色，CD20，BCL6，LMO2和HGAL染色阳性，CD10和BCL2染色阴性。肿瘤细胞向浆细胞方向分化，胞浆表达λ轻链。肿瘤细胞中，IgG-4染色的细胞比例大幅增加，可有IGH/BLC2基因的融合。
图3、浆细胞分化伴IG-4阳性型FL。（A）低级别FL；（B）CD20；（C）CD3；（D）BCL-6；（E）LMO2；（F）κ链表达阴性；（G和F）IgG4染色的肿瘤细胞比例增加；（I）λ轻链表达阳性。（病例来源于一名61岁的女性患者的纵膈淋巴结）。
3、边缘区淋巴瘤型FL
显微镜下，肿瘤细胞由小淋巴细胞样细胞组成，呈弥漫性或结节样分布。肿瘤细胞向单核样细胞分化，呈现淋巴上皮样细胞改变。免疫组织化学染色，BCL6，CD10和和LOM2局灶阳性，BCL2强阳性，CD34阴性，可见CD21染色阳性。二代测序可发现IGH-BCL2基因重排，BCL6外显子缺失及CREBBP基因突变。
图4、边缘区淋巴瘤型FL。（A和B）肿瘤细胞由小淋巴细胞样细胞组成，呈弥漫性或结节样分布；（C和D）肿瘤细胞向单核样细胞分化，呈现淋巴上皮样细胞改变；（E）BCL6；（F）CD10；（G）BCL2；（H）CD21。（病例来源于一名54岁的男性患者，腮腺肿物）。
4、弥漫型FL
显微镜下，淋巴结广泛受累，肿瘤细胞弥漫分布，淋巴滤泡分布模糊，散在的淋巴滤泡中均有中心体的存在。免疫组织化学染色，BCL2，CD20和CD23表达强阳性，CD10于正常的滤泡中表达。FISH检测无IGH-BCL2基因重排。二代测序显示STAT6 D419G, CREBPS1680del, MLL2 Q2811fs*34，和TNFRSF14基因位点突变。
图5、弥漫型FL。（A，B和C）淋巴结广泛受累，肿瘤细胞弥漫分布，淋巴滤泡分布模糊，散在的淋巴滤泡中均有中心体的存在；（D）CD20；（E）CD10；（F）BCL2；（G和H）CD23。
5、伴IRF4基因重排的弥漫大B细胞淋巴瘤（高级别FL）
显微镜下，肿瘤细胞呈浸润性生长，核大深染，胞质透亮，淋巴滤泡结构消失。免疫组织化学染色，CD20、BCL6、BCL2 和MUM1表达强阳性，CD10表达弱阳性。FISH可检测到IRF4基因重排，IGH-BCL2基因融合以及MYC基因的重排与扩增。NGS测序可检测出 CCND3 R190fs*53，IRF4 Q60H基因位点的突变。
图6、伴IRF4基因重排的弥漫大B细胞淋巴瘤（高级别FL）。（A，B和C）肿瘤细胞呈浸润性生长，核大深染，胞质透亮，淋巴滤泡结构消失；（D）CD20；（E）BCL6；（F）MUM1；（G）BCL2；（H）IRF4基因重排。（病例来源于一名75岁男性患者的颈部淋巴结）
6、CD10阴性、MUM1阳性的FL
显微镜下，肿瘤细胞为圆形、体积大、透亮的细胞，核仁不明显。免疫组织化学染色，CD20、BCL6和BCL2染色阳性，CD10染色阴性，MUM1染色阳性。FISH检测未见IGH-BCL2基因融合及IRF4基因重排。
图7、CD10阴性，MUM1阳性的FL。（A和B）肿瘤细胞为圆形、体积大、透亮的细胞，核仁不明显；（C）CD10；（D）MUM1。
7、EB病毒阳性的FL
显微镜下，淋巴滤泡散在分布，肿瘤组织由大小不等的淋巴细胞混合而成。细胞核为圆形，核仁突出。免疫组织化学染色，CD20，CD30，BCL5和CD10阳性，BCL2，CD3，CD5，CD4和CD8阴性。EBV检测阳性。
图8、EB病毒阳性的FL。（A）淋巴滤泡模糊；（B和C）肿瘤组织由大小不等的淋巴细胞混合而成。细胞核为圆形，核仁突出；（D）CD20；（E）CD10；（F）BCL6；（G）BCL2；（H）CD21；（I）EBER。
图片2-图片8源自于Jennifer R. Chapman, Jessica P. Alvarez, Kyle White, et, al. Unusual Variants of Follicular Lymphoma: Case-based Review. Am J Surg Pathol. 2020;44(3):329-339. doi: 10.1097/PAS.0000000000001399.