改写生命密码，合成生物学为何能推动“第三次生物科技革命”？ | 2020盘点
作者：沈奚
编辑：石亚琼 （syq@36kr.com）
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一、行业概况
19 世纪末，人们开始认识细胞，对遗传、生命进化有了初步的了解。在短短一百多年时光中，生物化学、细胞生物学、发育生物学等学科的成熟推动着生物学向现代科学转变，DNA双螺旋结构的发现开启了第一次生物技术革命，人类基因组图谱的完成则标志着第二次生物科技革命的到来，生命科学研究自此进入了组学和系统生物学时代。
21 世纪初，在系统生物学基础上，结合了工程学思想与基因组测序、计算机模拟、化学合成技术等新技术，最终形成以重组或从重新合成新的、具有特定功能的人造生命为目标的“合成生物学”。
合成生物学唤醒了生物学等传统学科从“认识”走向“创造”的强大生命力，推动了生命科学由解读生命到编写生命的跨越。合成生物技术是“第三次生物科技革命”的重要载体，它能够减小工业生产对自然资源、环境条件的依赖，提高经济产出，发展迄今已在农业、医药、能源、材料等诸多领域发挥了巨大的作用。
在过去的十年间，新的使能技术和工作方式加快了合成生物学的设计-构建-测试-学习过程，图源[1]
随着DNA编辑、测序等技术的不断进步以及原材料（寡核苷酸）等成本的降低，市场对合成生物产品的需求大大上升，市场规模也在不断扩大。根据山西证券研究所统计，截至2016年2月，全球合成生物学实体机构约565个，主要集中在美国(388个)、英国(69个)、德国(41个)、中国(27个)和日本(21个)。据 CB Insights分析数据显示，全球合成生物学市场规模从2017年的39亿美元增长到了2019年的53亿美元，年复合增长率（CAGR）增长 28.8%。据估计，到2024年，合成生物学市场规模将达到189 亿美元。
二、行业投融资情况
近年来，欧美等发达国家政府陆续出台政策指引扶持生物制造产业发展，全球资本市场也逐渐表现出对生物制造产业的青睐。据Synbiobeta统计，2019年上半年全球65家合成生物学相关公司筹集资金达19亿美元的资金，行业发展十分迅猛。
2016年-2019年全球合成生物学领域投资情况，图源：Synbiobeta
2020年以来国内部分合成生物行业相关公司投融资情况
三、行业动态
（1）科研院所：
1. Broad研究所开发新工具DdCBEs实现线粒体内的高效单碱基编辑
真核生物线粒体拥有独立的基因组mtDNA，并可编码多种功能性蛋白。线粒体靶向的高效基因编辑工具对于研究线粒体基因的功能及线粒体遗传病的致病机制极为重要。传统策略只能诱导mtDNA双链断裂和降解，无法实现单碱基突变，难以用于致病点突变的功能研究。
2020年7月8日，来自美国哈佛大学与麻省理工学院Broad研究所的David R. Liu实验室与华盛顿大学医学院的Joseph D. Mougous实验室合作，开发了一种可在线粒体中进行精准单碱基编辑的新工具DdCBEs，相关研究结果发表在Nature上。DdCBEs由可介导双链DNA胞苷脱氨基化的菌间毒素DddA改造而来，研究者利用该工具成功构建出携mtDNA致病点突变的人源细胞模型。
2. 中科院、北大、蓝晶微生物联合团队开发高性能细胞通讯系统
细胞间通讯可以通过化学信息的放大传递指导不同细胞间的协作，对于多细胞生物而言，是控制其系统功能分工、维持生理稳定的关键步骤。传统的合成人工通讯系统由于兼容性差、信号通路间存在干扰，应用受到限制。中国科学院、北京大学以及蓝晶微生物的联合研究团队开发出一套具有通用性高、正交性强、可以跨生物界通讯的合成生物学工具箱。研究团队选择了不同生物、细胞间通用的细胞代谢物作为信号分子的前体分子，扩展了系统的通用性；此外还开发了10个通讯工具，来避免信号感应、启动子响应层面产生的干扰。
3. 麻省理工学院使用机器学习筛选新型抗生素
在2月20日，麻省理工学院合成生物专家吉姆·柯林斯领导的研究团队研发出一种开创性的机器学习方法，在没有使用人类任何先前假设的情况下，短短几天内从超过1亿个分子的库中筛选出强大的新型抗生素。其中一种抗生素可杀死多种世界上最麻烦的致病细菌，包括结核病和被认为无法治愈的菌株。该方法还可以应用于治疗癌症、神经衰退性疾病等其他类型的药物。
（2）国内动态：
1. 一兮生物
一兮生物在肠道微生物与合成生物领域取得了关键性技术突破——合成母乳低聚糖(HMO)。据悉，一兮生物团队在肿瘤化疗后菌群重建项目中发现了能在菌群重建起关键作用的物质HMO，并于2020年5月利用基因修饰菌株平台（GMM平台）成功合成了HMO中的2'-岩藻糖基乳糖（2’-FL），已进入产业化落地阶段。相比于合成HMO的传统方法，一兮生物的GMM平台使用人工智能算法对基因代谢通路进行模块化整合，大幅度提升HMO中2’-FL的产率，降低工业化生产成本。
2. 凯赛生物
2020年8月12日，凯赛生物在科创板上市，成为国内合成生物第一股。凯赛生物着重于新型生物基材料的研发、生产与销售，主要产品为生物法长链二元酸系列。凯赛生物在此次公开发行中合计募资55.6亿元，所募资金将用于提升公司生物法长链二元酸、生物基聚酰胺产品的品类和产能，完善公司在聚酰胺产业链的布局。
3. 擎科生物
擎科生物自主研发的可控微孔玻璃珠（CPG），为广大合成生物学科研机构及厂商提供质量过硬的高性价比的引物合成载体，打破了海外公司对CPG的垄断。据悉，CPG是基因合成仪中的关键反应装置，擎科生物的“高通量基因合成仪中关键反应装置的研究及产业化”项目是为了突破DNA合成产业中的技术壁垒、打破国外技术垄断而进行的自主研发生产，为国内基因合成行业、寡核苷酸药物研究等领域的发展注入强大的推动力。
4. 博雅辑因
博雅辑因于10月27日宣布国家药品监督管理局药品审评中心已受理其针对输血依赖型β地中海贫血的基因编辑疗法产品ET-01，即CRISPR/Cas9基因修饰BCL11A红系增强子的自体CD34+造血干祖细胞注射液的临床试验申请。地中海贫血是由珠蛋白基因缺失或点突变造成的，ET-01是用于治疗输血依赖型β地中海贫血的产品，目前仍处于研究阶段的。ET-01原液通过采集患者自体动员外周血单个核细胞，富集CD34+细胞群后用CRISPR/Cas9系统编辑BCL11A基因的红系增强子制成。此项临床试验计划在输血依赖型β地中海贫血患者中评价ET-01单次移植的安全性和有效性。
5. 传奇生物
传奇生物于2020年6月5日正式在美国纳斯达克上市，本次上市发行定价为23美元/ADS（美国存托股份，每份ADS代表8股A类普通股），总计发行1842.5万ADS，总募资金额超4亿美元。传奇生物是一家肿瘤细胞免疫疗法研发商，研发了CD38和BCMA靶点治疗多发性骨髓瘤的CAR-T疗法，利用自身免疫细胞，经体外基因改造后重新注射回病人体内，并利用这种强化过的免疫细胞精准靶向，杀死肿瘤细胞，主要用于治疗血癌和淋巴癌。目前，传奇生物在美国、中国和欧洲拥有超过650名员工的团队。
（3）国外动态：
1. Zymergen
Zymergen于2020年9月宣布，公司已完成3亿美元D轮融资，由 Baillie Gifford 领投、Baron Capital Group 和全球最大主权财富基金之一跟投。此次资金将用于推动进军价值化学和材料行业，并加快其开创性产品“Hyaline 薄膜”的生产。Zymergen 未来将在电子、农业、消费者护理和医疗保健领域用生物制造的方式生产更多突破性产品。
2. Ginkgo Bioworks
生物技术公司Ginkgo Bioworks于2020年5月完成了7000万美元F轮融资，主要投资者包括Viking Global Investors、Illumina、General Atlantic。融资资金将用于在其海港实验室建立一个大规模的COVID-19测试设施，将有助于满足企业和学校重新开放时日益增长的测试需求。
3. Beam Therapeutics
基因编辑技术公司Beam Therapeutics于2020年2月6日登陆纳斯达克。此次共发行10637500股，发行价为17美元，共计募得资金超过1.8亿元。哈佛大学布罗德研究所、麻省理工学院、哈佛大学和霍华德休斯医学研究所的刘如谦、张锋、Keith Joung 等人于2017年共同创立了Beam公司。Beam公司的碱基编辑技术可以在不切割 DNA 或 RNA 链的情况下以单个碱基的水平编辑基因组，应用 CRISPR 碱基编辑技术对 DNA 和 RNA 中的单个碱基进行永久的特定编辑，为多种疾病的新疗法奠定基础。
4. Precision BioSciences
专注于临床阶段生物技术的Precision BioSciences公司于2020年9月21日宣布与SpringWorks Therapeutics达成临床试验合作协议。Precision BioSciences公司的针对B细胞成熟抗原的研究性异体嵌合抗原受体T细胞治疗候选药物PBCAR269A，将与SpringWorks公司的研究性γ分泌酶抑制剂（GSI）nirogacestat联合评估复发或难治性多发性骨髓瘤患者。
5. Amyris
专注于清洁健康和美容市场的合成生物技术公司Amyris与传染病研究所（IDRI）于7月27日宣布开展合作，开发新型COVID-19 RNA疫苗平台。该计划将IDRI在防治传染病方面的专业知识与Amyris的发酵平台技术相结合，目标是大规模地制造半合成角鲨烯佐剂。IDRI的RNA疫苗平台与目前正在开发的其他RNA疫苗相比具有显著的差异化优势，并将通过可扩展的Amyris佐剂进一步增强。
Amyris还于2020年年底完成与DSM Nutritional Products Ltd的5000万美元战略交易。DSM Nutritional Products Ltd是全球领先的维生素，类胡萝卜素和其他精细化学品供应商，为饲料，食品，制药和个人护理行业。
6. Intellia Therapeutics
Intellia Therapeutics于2020年12月4日宣布其普通股的承销公开发行结束，募集的总资金约为2.01亿美元。Intellia Therapeutics是一家专注于利用CRISPR/Cas9进行基因编辑公司，开发了针对肝脏疾病的体内计划（包括转甲状腺素的蛋白淀粉样变性、乙型肝炎病毒和先天性代谢异常等），离体管道包括开发工程细胞疗法以治疗肿瘤、自身免疫病等。