拯救脸盲的免疫系统（一）：教育
摘要：人体先天免疫和后天免疫都是在与微生物和微生物信号的接触过程中逐渐发育和完善。
共生微生物是人体黏膜免疫屏障的基本构成之一，影响黏膜上皮细胞中各种微生物相关受体的表达，也影响黏膜固有免疫细胞的分化和发育，并可通过循环影响全身先天免疫。
后天免疫成熟更离不开微生物教育，共生微生物影响B细胞的分化发育和免疫球蛋白的分泌，影响T细胞分化发育和功能。
只有接受微生物充分教育的免疫系统才会具有良好的免疫调节能力，既能迅速对刺激做出有效免疫应答又能及时结束免疫反应恢复常态。削减人体各表面的共生微生物则会剥夺免疫细胞获得微生物教育的机会，导致免疫系统发育不成熟，进而可能出现各种疾病。
人体主要拥有两大类免疫，即先天免疫和后天免疫。传统观点认为：先天免疫对多种病原体均有防御作用，是与生俱来的，不需要学习，故亦称固有免疫和非特异性免疫；后天免疫只对某一特定的病原体或异物起作用，是人体出生后在与病原微生物的斗争中逐渐获得，因此又称为获得性免疫和特异性免疫。
近年来的研究显示：先天免疫和后天免疫的发育成熟均离不开微生物。共生微生物是人体免疫发育成熟和功能完善的必需条件，而非可选条件。如同孩子需要学习一样，人体的免疫系统需要进行微生物的学习才能完善，免疫细胞需要微生物教育才能正确高效执行功能[1-3]。
一． 先天免疫需要共生微生物教育才能成熟完善
虽然人类一出生时就拥有先天免疫的基础架构，但先天免疫系统是在与微生物和微生物相关信号的接触过程中逐渐发育分化成熟[2-4]。
①共生微生物影响免疫屏障的发育和功能
人体有两大最重要的免疫屏障，即肠道屏障和血脑屏障。肠道屏障监管外来的微生物、营养成分、微生物代谢物和其他化学物质进出人体；血脑屏障则管控循环中的营养、免疫成分和其他物质能否进出大脑。这两大屏障在人体健康和疾病中发挥关键作用。
肠道微生物构成肠道屏障的最外层，是肠道屏障的必需组成部分和肠道黏膜免疫的关键参与和调控者。肠道菌群异常（结构改变或者缺失）不仅意味着肠道屏障的结构损伤，还影响着屏障里三层（化学屏障+物理屏障+免疫屏障）的发育和功能，比如引起化学屏障变薄（黏液减少），物理屏障结构松弛（紧密连接受损），免疫屏障功能异常（免疫细胞分化改变）等后果。
肠道微生物除了调节近端肠道屏障功能，还影响着远端血脑屏障的结构和功能。肠道微生物可通过调节紧密结合蛋白的表达影响血脑屏障渗透性，肠道来源的免疫细胞和免疫介质可影响大脑的免疫反应，肠漏也可引发脑漏，从而引起全身疾病。在肠漏系列（四）（五）（六）食与心对此做过详细介绍，感兴趣的朋友可深入阅读，温故知新。肠漏，你必须知道的热知识（四）肠漏，你必须知道的热知识（五）肠漏，你必须知道的热知识（六）
②共生微生物影响上皮细胞中各种识别受体的表达
黏膜部位各种细胞表达的模式识别受体/PRRs（包括TLRs、NLRs等）及其信号通路在人体非特异性免疫系统中发挥重要作用。
上皮细胞表达有大量受体（包括各种PRRs和营养信号受体和免疫信号受体等），是非特异性免疫系统的主要信号转换器。上皮细胞一方面识别并整合各种微生物和营养信息，传递入体内引起相应的免疫反应；一方面接收体内各种免疫信号、内分泌信号和神经信号等，分泌各种抗菌肽和消化肽调节微生物的组成和数量。
③共生微生物影响固有免疫细胞的分化和功能
通过上皮细胞的信号转换，肠道微生物可影响人体髓系细胞的产生、发育分化和基因表达，比如髓系祖细胞的生成、巨噬细胞的迁移、中性粒细胞衰老、嗜碱性粒细胞的稳态以及髓系细胞的基因表达。
除了髓系细胞，肠道微生物还可影响固有淋巴细胞（ILCs）的分化和功能。不同的微生物及其成分促进ILC分化为不同的类型，比如ILC1、ILC2或者ILC3，从而产生不同的免疫应答。
除了外周固有免疫细胞，肠道微生物还影响大脑小胶质细胞和星型胶质细胞数量和分化，从而影响大脑的免疫状态。异常的肠道微生物不仅引起肠道炎症，还可引起大脑神经炎症和神经退化。
二． 后天免疫需要微生物教育才能发育成熟
人体特异性免疫可分为体液免疫和细胞免疫两种，前者主要由B淋巴细胞/B细胞完成，后者主要由T淋巴细胞/T细胞完成。B细胞和T细胞只有在充分接触微生物信号的条件下才能发育完善，准确完成体液免疫和细胞免疫任务[1, 3, 5]。
①B淋巴细胞分化和免疫球蛋白分泌受共生微生物调节
肠道微生物可直接调控B细胞的分化发育和各种免疫球蛋白（Ig）的分泌，甚至微生物代谢产物（如SCFA）也能通过调节相关基因表达影响血浆B细胞的分化。
IgA是个体内非炎症免疫保护的重要成分，共生微生物可调节IgA的合成和分泌，IgA也可调控菌群的组成和多样性；
正常的肠道微生物可抑制IgE分泌，促进IgG分泌；
微生物异常情况下，则可能出现IgA和IgG1的合成减少，而IgE分泌增加，从而表现过敏。
②T淋巴细胞发育分化和功能受共生微生物调节
共生微生物决定幼稚CD4+T细胞（Tnai）分化发育成辅助性T细胞（如Th1、Th2或Th17）产生促炎症反应，还是分化为调节性T细胞（Treg）分泌IL-10产生抗炎症反应。
已有研究发现：
在缺菌或菌群紊乱情况下，分节丝状菌（SFB）或者白假丝酵母可促进Tnai分化为Th17，从而引起自身免疫性疾病；
孕期免疫过度激活，也会促进子代Th17分化，增加子代神经发育疾病风险；
婴儿双歧杆菌、瑞士乳杆菌和脆弱拟杆菌则能促进Tnai分化为Treg，增加IL-10分泌，改善免疫能力。
三． 免疫稳态获得需要共生微生物教育
传统观点认为：在拥有健康基因的前提下，经阳性选择和阴性选择等程序，通过选择的免疫细胞能够存活下来，而对自身抗原产生免疫应答或产生自身抗体的免疫细胞则会被消除，从而保证淋巴细胞分布外周时不会攻击自身成分。传统观点更强调人自身基因组在免疫耐受中的作用，因而各种自免疫疾病和过敏性疾病主要与人自身遗传基因有关，多被认为是遗传病。
值得重视的是，近年来的研究则发现免疫稳态的获得不只受人自身基因控制，更受共生微生物调控[2, 3, 5]。
只有在发育早期充分接触各种无害微生物，免疫细胞才能区分出有害成分和无害成分，从而对无害微生物和无害物质产生免疫耐受；
只有在各黏膜屏障接触到充分的微生物信号，免疫细胞才能更好地区分出自身成分和外来成分，不攻击自身细胞；
只有充分接触微生物信号，免疫系统才能做出适当水平的免疫反应，从而即能对免疫信号做出有效应答，又能及时恢复正常（即能促炎症又能抗炎症），而不会一直处于慢性炎症状态。
四．经过微生物教育后的免疫细胞影响和/或参与全身免疫
人体免疫细胞战略性的侧重分布在人与微生物交界面——即人体各大黏膜屏障部位，比如肠道、皮肤、呼吸道和泌尿生殖道等部位。
以肠道为例，肠是人体最大的免疫器官，人体70-80%的免疫细胞位于肠道。肠道微生物及其信号影响肠道免疫细胞的分化和功能，这些免疫细胞或者其产物可通过血液和淋巴循环到达全身，影响其他器官免疫细胞的分化和免疫反应，从而在人体健康和疾病中发挥重要作用。
除了肠道，皮肤和气道等黏膜部位的免疫细胞同样在于微生物信号的接触和交流中发育分化，并通过血液和淋巴循环影响全身免疫。
通俗地讲，人体各表面（包括肠道、皮肤、气道和泌尿生殖道等部位）是免疫细胞的学校，只有在这里充分接受微生物的教育之后，这些免疫细胞才能获得精准的区分能力——准确区分出自身与异己、正常与异常、有害与无害，免疫系统才能正确运行，人体才能保持健康[3]。
谁都知道，年幼的孩子需要经过充分的学习教育才能步入社会，承担公民的责任和义务；成年之后，我们继续提倡活到老学到老，成年人通过学习也不断地提升自己。没有人会赞同剥夺一个人任何时期受教育的权利。残酷的事实表明，大部分养尊处优的人在有意识无意识地剥夺免疫细胞的受教育机会。
现代人通过高糖/高油/深加工食品/药物等各种方式扰乱肠道微生物，通过频繁使用日化用品减少皮肤微生物，通过大量的城市过度人为的室内生活改变了气道微生物……导致人体各黏膜表面微生物发生明显改变，使得免疫细胞无法充分有效地接触到微生物信号，从而分化发育异常，导致免疫受损，甚而至于出现各种过敏反应、自免疫反应和慢性炎症。
补充抗过敏药物、免疫抑制药物和抗炎症药物等手段仅仅暂时缓解症状，却不能解决免疫系统微生物教育缺失的问题，也就是中医常说的“治标不治本”，因而无法从根本上治愈疾病。
下期食与心将从免疫系统的负担角度入手介绍如何拯救脸盲的免疫系统，敬请关注！
参考文献
1 Honda K, Littman D R. TheMicrobiota in Adaptive Immune Homeostasis and Disease. Nature, 2016, 535:75-84.
2 ThaissC A, Zmora N, Levy M, et al. The Microbiome and Innate Immunity. Nature, 2016,535: 65-74.
3 LiangS, Wu X, Jin F. Gut-Brain Psychology: Rethinking Psychology from theMicrobiota-Gut-Brain Axis. Frontiers in integrative neuroscience, 2018, 12:33.
4 AhmadR, Sorrell M F, Batra S K, et al. Gut Permeability and Mucosal Inflammation:Bad, Good or Context Dependent. Mucosal immunology, 2017, 10: 307-17.
5 ZhaoQ, Elson C O. Adaptive Immune Education by Gut Microbiota Antigens. Immunology,2018, 154: 28-37.