深度解读益生菌为什么可能改善便秘
便秘是一种十分常见的胃肠道问题，与胃肠动力的改变有关。所谓胃肠动力，是指正常的胃肠蠕动以帮助完成食物的消化和吸收以及食物残渣向前推进并排出，包括肠收缩活动、肠壁生物力学功能和负责推进肠道内容物的腔内流动。
在某些情况下，便秘可能被认为是结肠动力障碍。慢传输型便秘可能是由结肠平滑肌或神经支配功能障碍引起的，导致神经结肠动力异常，其主要的病理生理机制被认为是结肠推进运动模式失调或缺乏，在某些情况下可能也涉及异常的内脏敏感性。
肠道运输是肠道收缩的功能性结果，而肠道运输时间是指肠腔内容物穿过胃肠道所需的时间。尽管个体间差异很大，但正常的全肠运输时间大约为30-40小时。与健康对照组相比，便秘患者的肠道运输时间增加。
患者通常使用多种方法进行治疗，包括补充膳食纤维、泻药和处方药。然而，近一半的患者对目前的治疗不满意，主要是因为缺乏疗效和担心副作用。越来越多的研究开始关注肠道菌群对肠道功能的重要性以及益生菌对肠动力和便秘的影响。益生菌是摄入足够数量对宿主健康有益的活性微生物。研究表明，特定的益生菌可能有助于减少便秘患者甚至不便秘者的肠道运输时间。
益生菌如何改善便秘呢？
肠腔环境、免疫系统、肠道神经系统和中枢神经系统都会参与调节肠动力。肠道神经系统、中枢神经系统和免疫系统、肠道分泌、肠道菌群以及发酵产物相互联系，共同调节肠动力。任何一个部分出现功能障碍都可能导致肠动力异常，从而导致便秘症状。
为了了解益生菌改善肠动力和便秘的作用机制，首先必须了解肠动力的生理学及其在便秘中的病理生理学作用，包括中枢和肠道神经系统的作用、肠道菌群及其发酵以及免疫系统功能。
1、益生菌可能有助于调节肠道神经系统或中枢神经系统，使肠动力正常化，从而改善便秘
肠道神经系统可以独立于中枢神经系统而发挥作用，它包含有与肠道正常运动和感觉功能相关的反射通路。在无菌小鼠中进行的研究表明，肠道细菌的定植是肠道神经系统发育和成熟的关键。此外，肠道细菌发酵所产生的代谢产物，比如短链脂肪酸或肽，可以刺激肠道神经系统并影响肠道运输。
肠道神经内分泌系统也可以通过产生5-羟色胺与肠道菌群相互作用。5-羟色胺在肠道神经系统和中枢神经系统中都可以产生，是一个关键的神经递质，在调节肠道运动和分泌中起着关键作用。5-羟色胺会刺激局部肠道神经反射，启动肠道分泌和推进运动，并作用于迷走传入神经调节收缩活动。
中枢神经系统对胃肠动力的控制是通过自主神经系统和下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）来调节的。自主神经系统的交感和副交感神经分支都可以通过影响肠道神经系统来调节肠动力。肠道菌群在中枢神经系统的正常发育中也起着至关重要的作用，它们似乎可以通过微生物-肠嗜铬细胞-迷走传入神经信号与中枢神经系统和肠道相互作用。目前，越来越多的证据支持双向“微生物-肠-脑轴”的存在，它在调节肠动力中起着关键作用。
利用益生菌调节微生物-肠-脑相互作用被认为是治疗肠动力障碍的一种新手段。罗伊氏乳杆菌已被证明可以在小鼠中调节与大脑沟通的神经依赖性运动反射。此外，罗伊氏乳杆菌也在大鼠中被证明通过调节影响肠动力的传入感觉神经与肠脑轴相互作用。然而，尽管某些益生菌菌株已经被证明可以调节人类的大脑活动，但它们通过调节中枢神经系统对肠动力的影响尚未在人类中进行研究。
罗伊氏乳杆菌也被证明可以有选择性地增加大鼠肠肌间神经元的兴奋性，这表明益生菌的作用机制涉及肠道神经系统。此外，在一项体外研究中，大肠杆菌Nissle发酵上清液可以增加人类结肠平滑肌的最大张力，表明大肠杆菌Nissle可能通过直接刺激平滑肌细胞来影响肠道收缩力。
小结：肠道神经系统和中枢神经系统都参与肠动力的控制，并且都与肠道菌群相互作用。肠道神经系统功能障碍可导致肠动力受损，进而可能导致肠道症状，包括便秘。异常的肠道菌群组成可能导致微生物-肠-脑轴信号破坏，从而导致肠运力的改变。肠动力的改变也可能是中枢神经系统调节功能缺陷的结果。益生菌可能有助于调节肠道神经系统或中枢神经系统使肠动力正常化，从而改善便秘症状。
2、益生菌可能通过改变肠腔环境来改善肠动力，从而缓解便秘
肠腔环境因素包括肠道菌群及其发酵、胆汁酸代谢和黏液分泌等等，这些都可能影响肠动力。
肠道菌群
肠道菌群在肠动力中起着至关重要的作用，无菌小鼠研究表明，与野生型小鼠相比，在缺乏肠道菌群的情况下，胃排空和肠道运输时间增加。给无菌大鼠重新定植肠道菌群可以帮助肠动力恢复正常，而定植嗜酸乳杆菌、两歧双歧杆菌或梭菌Clostridium tabificum也能使肠动力和肠道运输时间恢复正常，然而定植大肠杆菌则会抑制肠肌电活动。
此外，给无菌小鼠重新定植肠道菌群会导致编码L-谷氨酸转运体、L-谷氨酸脱羧酶、γ-氨基丁酸（肠道神经调节因子）、囊泡膜结合蛋白相关蛋白33（参与神经递质释放的蛋白质）、肠γ-肌动蛋白和半胱氨酸丰富分泌蛋白-2的mRNA表达增加了2-5倍，这些都是对肠动力至关重要的肠道神经系统组分，这也表明肠道菌群会影响肠动力。
一项小鼠研究也表明，与无菌小鼠相比，重新定植肠道菌群的小鼠结肠收缩性更高，肠道运输时间显著减少。在同一研究中，聚乙二醇（一种泻药）可以进一步减少肠道运输时间，导致消化链球菌科、真杆菌科和厌氧支原体科细菌的相对丰度减少，而洛派丁胺（一种止泻药）会增加肠道运输时间，导致厚壁菌门/拟杆菌门的比例增加和毛螺菌科细菌的相对丰度减少。
补充纤维素（不溶性膳食纤维）也会减少胃肠道运输时间和改变肠道菌群。饮食引起的肠道菌群组成的变化可能部分是由肠道运输时间的变化调节的，而饮食对肠道运输时间的影响也可能部分是由于饮食变化引起的肠道菌群功能的改变造成的。
肠道菌群还可以通过模式识别受体（比如Toll样受体）介导的肠道免疫反应间接影响肠动力。在小鼠中，抗生素清除肠道菌群会导致肠道低度炎症，减少肠道运输时间，降低自发收缩幅度。
一些研究调查了便秘患者和便秘型肠易激综合征患者的肠道菌群。在成人中，研究一致表明便秘患者的双歧杆菌和乳酸杆菌减少，而拟杆菌增加。另有病例对照研究表明，粪便菌群组成与结肠运输时间相关，而结肠黏膜菌群组成与便秘状态相关，即使在调整年龄、BMI、饮食和运输时间后也是如此。更具体地说，放线菌纲、拟杆菌属、乳球菌属和罗斯拜瑞氏菌属细菌的丰度与较快的肠道运输时间相关，而栖粪杆菌属细菌与较慢的肠道运输时间直接相关。然而，是肠道菌群失调导致便秘还是便秘导致了菌群失调，目前并不清楚。
我们知道，益生菌可以帮助调节肠道菌群，但是关于益生菌对便秘患者肠道菌群的影响的研究还比较少。一些临床试验表明，补充某些益生菌可以改善便秘患者的大便频率，也报道了肠道菌群的改变。
肠道细菌发酵
肠道细菌发酵的终产物也会影响肠动力。
例如，肠道菌群产生的趋化肽，比如甲酰-甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸，会刺激肠道神经系统和初级传入神经，而细菌内毒素LPS可能通过肠道神经系统和肠道平滑肌收缩促进肠道蠕动障碍的发生。
短链脂肪酸也会影响肠道收缩性，大鼠结肠体外研究显示，丙酸、丁酸和戊酸可以浓度依赖性的方式诱导中部和远端结肠的收缩。短链脂肪酸对肠动力的影响有多种机制，例如，体外研究表明，丙酸、丁酸和戊酸会刺激连接肠和/或迷走神经的黏膜受体并直接作用于结肠平滑肌。给大鼠肠腔内补充乙酸、丙酸和丁酸的混合物也会导致5-羟色胺浓度增加，从而减少结肠运输时间。短链脂肪酸对肠动力的影响不依赖于pH值。结肠输注酸不会影响肠动力，而输注含有乙酸、丙酸和丁酸的溶液可以减少肠道运输时间。
在便秘型肠易激综合症患者中，短链脂肪酸的含量低于健康对照组；然而，这可能是因为肠道运输时间变慢，增加了短链脂肪酸的吸收。
肠道菌群发酵的其它产物包括甲烷和氢气。甲烷作为一种神经肌肉递质，会影响肠动力。甲烷可增加犬类实验动物体内模型的小肠运输时间，也可增加豚鼠体外回肠的肌肉收缩力。同样，氢气注入也会增加回肠肌肉收缩力，减少结肠运输时间。当然，也有一些研究得到了相反的结果，所以肠道菌群发酵产生的这些气体对肠道肌肉收缩力和肠动力的影响还有待进一步的研究。
一项研究表明，与正常传输型便秘者和健康对照者相比，慢传输型便秘患者的甲烷呼吸测试呈阳性。研究还表明，功能性便秘患者的甲烷产生要高于便秘型肠易激综合征患者。一项病例对照研究表明，呼吸甲烷的产生与粪便菌群组成有关，而与结肠运输时间无关。一项包括18名肠易激综合征患者的小型研究调查了甲烷对肠动力的作用机制，产甲烷患者餐后血液5-羟色胺浓度与产氢气者相比明显下降，这表明甲烷和肠道神经功能之间可能存在一种相互作用。
关于益生菌在便秘中的作用机制，目前最流行的理论之一是，一些益生菌可能会增加短链脂肪酸的浓度，从而使肠动力正常化。一些关于各种益生菌菌株的研究表明，这些益生菌改善了便秘相关的结果，比如排便频次、粪便硬度，但是关于这些益生菌对短链脂肪酸产生的影响却不尽相同，有的显示出乙酸、丙酸和丁酸的变化，而有的则没有变化。然而，这些研究测量的是粪便样本的短链脂肪酸浓度，不能反映结肠中的状况，而95%的短链脂肪酸在结肠运输过程中被吸收。
其它肠腔环境因素
除了肠道菌群和短链脂肪酸，其它肠道因素也可能在调节肠动力中发挥作用，比如胆汁酸和黏液。
胆汁酸具有生理泻药的作用，可以改变肠腔内电解质和水的转运。很多年前，有研究发现在兔子结肠中使用去氧胆酸可以增加环形平滑肌的收缩活性。体外研究表明，胆汁酸可以通过肠道神经系统以及内分泌和旁分泌机制影响肠动力，它们似乎能够激活肠嗜铬细胞和肠肌间神经元表达的G蛋白偶联受体TGR5，并释放5-羟色胺和降钙素基因相关肽。
在胆汁酸代谢方面，便秘患者的特定胆汁酸合成和/或浓度降低，补充鹅去氧胆酸或回肠胆汁酸转运体抑制剂可以减少肠道运输时间，改善便秘症状。值得注意的是，胆汁酸代谢和肠道菌群之间也存在相互作用，因为肠道菌群可以调节肝脏胆汁酸的合成，促进初级胆汁酸的解离、脱氢和二羟基化反应，增加胆汁酸的化学多样性。
肠道上皮细胞表面有一层黏液层，它们起到润滑剂的作用，保护肠道黏膜，但这也促进了粪便的通过。一项研究报告，药物诱导的便秘大鼠的黏液层厚度减少，这可能阻碍粪便的通过。黏液减少可能是胆碱能功能障碍的结果，这在一些便秘患者中发生。相反，一项在洛哌丁胺诱导的便秘大鼠模型中进行的研究表明，使用硫酸多糖诱导肠动力可以增加上皮黏液蛋白的产生和黏液层厚度，这与增加粪便排泄有关。
目前，关于补充益生菌对便秘患者的粪便胆汁酸浓度或粪便水含量的影响的结论还比较少。但是，有研究表明，一种复合益生菌产品VSL#3可以通过上调MUC2基因诱导结肠黏蛋白的产生。VSL#3是一种由4种乳酸杆菌、3种双歧杆菌和1种链球菌组成的，当把这些益生菌菌株单独进行评价发现，与双歧杆菌和链球菌相比，乳酸杆菌在促进黏液分泌方面似乎更有效。然而，一项在老年人群中进行的研究显示，补充罗伊氏乳杆菌和费氏丙酸杆菌4周对黏蛋白分泌没有影响。这些数据表明，不同的益生菌菌株对黏蛋白的产生有不同的影响，这也可能在一定程度上解释不同研究报道的益生菌对便秘疗效的差异。
小结：肠道菌群及其发酵产物短链脂肪酸可以通过与肠道神经系统相互作用影响肠动力，它们在便秘患者中是不平衡的。一些益生菌可能通过影响肠道菌群组成和短链脂肪酸的产生来改善肠动力和便秘。胆汁酸代谢和黏液分泌也有助于正常的肠动力，但是两者似乎都在便秘患者中发生了改变。益生菌也可能通过影响胆汁酸代谢和黏液分泌来改善便秘。
3、益生菌可能通过影响免疫系统，从而影响肠动力和改善便秘
有证据表明，肠道黏膜炎症与感觉和运动功能改变之间存在因果关系。
肠道病原体感染会对肠道黏膜免疫系统产生影响，增加肠动力和诱导腹泻。例如，巴西钩虫感染大鼠会导致肠道纵肌对激动剂的收缩反应增加。通过使用皮质类固醇抑制炎症反应，增加的肌肉收缩活动会减少。
旋毛虫感染大鼠会导致细胞因子受体的表达增加，以及随后平滑肌细胞中COX-2和PGE2表达上调，它们都参与肠道收缩性的增加。此外，通过免疫反应激活肥大细胞与旋毛虫感染大鼠肠动力障碍的发生之间有很强的相关性。在大鼠中，肠道肥大细胞可以改变神经反射，调节肠腔内刺激引起的内分泌反应。
也有人认为炎症引起的肠动力改变可能是由于传入神经输入的改变和自主神经系统的不平衡引起的，肠道炎症也被认为与神经变化有关。事实上，在慢传输型便秘患者的直肠活检中发现黏膜和粘膜下层肠道神经系统中一种叫做物质P的神经肽水平降低。
对克罗恩病患者手术切除的空肠、回肠或结肠样本的显微观察发现，炎症可以导致肠道神经的形态和功能变化，甚至在非炎症的部位也是如此，因此，肠道某一部位的炎症可能改变另一非炎症部位的肠动力。
关于便秘的免疫系统表现的研究很有限。一项研究显示，便秘患者的肠道通透性受到破坏，使用比沙可啶（一种增加水分吸收和肠动力的刺激性泻药）使排便频次正常化，可以恢复正常的肠道通透性。同样，功能性便秘患者也表现出免疫激活，CD3+、CD4+、CD8+和CD25+ T细胞增多以及淋巴细胞增殖，表明T细胞免疫激活。
少数研究表明，一些益生菌，比如鼠李糖乳杆菌GG，可以调节黏膜免疫屏障，并使炎症相关的肠动力障碍正常化。副干酪乳杆菌可以产生拮抗性代谢产物刺激免疫细胞，比如谷胱甘肽；而布拉酵母菌可以改善肠道上皮细胞的重建。此外，补充乳双歧杆菌的受试者IFN-α浓度增加，多形核细胞的吞噬能力增强。
小结：免疫系统可以影响肠动力，一些便秘患者存在明显的炎症反应。益生菌可能对免疫系统的某些成分具有有益影响，从而影响肠动力，改善便秘。
总结
肠腔环境、免疫系统、肠道神经系统和中枢神经系统之间密切联系并控制肠动力，任何一个部分出现功能障碍都可能导致肠动力异常，从而导致便秘症状。使用某些特定的益生菌菌株可能通过改变肠腔环境、免疫系统和肠道及中枢神经系统来影响肠动力和肠道分泌，从而为便秘患者提供益处。
许多动物研究表明，不同的益生菌菌株可能对肠动力和便秘有益；然而，人体研究的数据仍然有限，因此很难推断哪种益生菌菌株可能最具临床疗效。一项对14个随机对照试验的系统回顾和荟萃分析调查了益生菌对成人功能性便秘的影响，总的来说，每日服用10^8~3×10^10 CFU的特定益生菌可使肠道运输时间减少12 h，每周排便次数增加1.5次，并改善一些便秘相关症状。最重要的是，益生菌的作用具有菌株特异性，不同的益生菌菌株在改善肠道运输时间、排便频次和粪便硬度以及肠胃胀气方面效果不尽相同。尽管迄今为止对于使用益生菌治疗便秘症状并没有明确的共识，但是一项对1830名初级保健专业人员的调查显示，18%的人会建议便秘患者使用益生菌，这表明临床医生已经开始在临床实践中将益生菌作为一种治疗选择。
当然，要充分建立肠腔环境、免疫系统和神经系统对肠动力和便秘的复杂相互作用，以及不同的益生菌菌株是如何影响它们的，还需要进行更深入的研究。需要进一步的研究来确定哪些益生菌菌株、多大剂量和多长治疗时间对便秘特别有效，以及检查任何潜在的益生菌-饮食相互作用和可能导致对益生菌不同反应的个体间差异。即便如此，基于现有的研究结果，益生菌可以作为改善便秘的一种强有力的辅助手段。