化学药物药学研究原则(九)

这是我们坚持成长的第 28

手性药物质量控制技术指导原则

由于手性药物的不同立体异构体在药效、药代及毒理等方面都可能存在差异,美国FDA在其关于开发立体异构体新药的政策中要求在对手性药物进行药理毒理的研究时,应分别获得该药物的各立体异构体,进行必要的研究,以确定拟进一步开发的药物。所以手性药物药学研究的主要任务就是为药物筛选与进一步研究提供足够数量与纯度的立体异构体。

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原料药的制备

1. 直接从起始原料或试剂中引入

在此情况下,终产品中的手性中心是从光学纯的起始原料或试剂中引入的,在后续的制备过程中,不在涉及手性中心的构型改变,或涉及到的构型改变是可控的。

2. 不对称合成

此种情况是指采用立体选择性或专属性的反应(包括酶催化反应)在分子中引入所需构型的手性中心,终产品的光学纯度直接取决于该步反应的立体选择性。所以在进行制备工艺研究时,其主要任务是确定合适的工艺参数,保证能稳定地获得组成固定并符合要求的混合物。

3. 消旋体的拆分

此种方式是指采用手性拆分试剂与外消旋的中间体或终产品反应生成非对映异构体,分离纯化得到所需的非对映异构体,再去掉手性筛分试剂,从而得到所需构型的手性化合物。在此工艺中影响终产品的光学纯度的因素有:手性拆分试剂的光学纯度、分离纯化是否完全、拆分及后续反应的构型变化。

Tips:

1. 手性化合物:三维结构的物体所具有的与其镜像的平面形状完全一致,但在三维空间中不能完全重叠的性质,正如人的左右手指尖的关系,称之为手性,具有手性的化合物称之为手性化合物。

2. 手性药物:是指分子结构中含有手性中心(也叫不对称中心)的药物,它包括单一的立体异构体、两个以上(含两个)立体异构体的不等量的混合物以及外消旋体。

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结构确证

由于手性药物具有立体结构,并且在非手性条件下,对映体一般具有相同的熔点、溶解度、色谱保留行为、红外光谱、核磁共振光谱,因此手性药物结构确证具有一定的特殊性。

1. 手性药物结构确证的基本原则

手性药物结构确证的总体原则:应注意确证手性药物分子的绝对构型,对各手性中心的绝对构型是R还是S(或其他的绝对构型表示方式)均应确证清楚。对于单一的立体异构体,只需要确证该分子中各手性中心的绝对构型;而对于立体异构体的混合物,则需要对各立体异构体的绝对构型及立体异构体间的比例进行确证

2. 手性药物结构确证的主要方法

(1)X-射线衍射法

该方法可以独立确定分子的绝对构型,所以在其他相关信息比较缺乏的情况下,如要确证手性药物的绝对构型,建议采用此法

(2)圆二色谱法

该方法的测试原理主要是通过测定光学活性物质(待测物)在原偏振光下的Cotton效应,根据Cotton效应的符号获得药物结构中发色团周围环境的立体化学信息,并与一个绝对构型已知的与待测药物结构相似化合物的Cotton效应相比较,即可能推导出待测物的绝对构型。

(3)旋光光谱

手性药物(溶液)在偏振光下存在旋光现象,其旋光值随入射偏振光波长的改变而改变。在同系物中,相同的化学反应是使旋光值按相同的方法改变,而不改变其旋光的方向,通过比较相关化合物(药物)的旋光性,可得到手性药物的相对构型信息。

(4)核磁共振谱

NOE差谱:通过对具有刚性结构(或优势构象)药物分子中某一质子的选择性照射,致使与该质子在空间上距离较近的相关质子峰强度的增减和相互间偶合作用的消失,从而推测出相关质子的空间相对位置,进而可获得药物的构型信息。

通过测定手性衍生物的NMR来确定其绝对构型

待测手性分子与已知构型的一对对映异构体反应,生成两个非对映异构体后,分别测定各自分子中氢的化学位移,通过化学位移的比较,并结合计算等方法。从而推导出该手性分子的绝对构型。

备注:本文内容参考《最新药品注册工作指南》(编者:张莉等)

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