【全合成】10克级！无需过柱！Dibenzoazacyclooctyne (DBCO)

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简介

二苯并氮杂环辛烷(DBCO或ADIBO)是一种应变环辛烷，在常用的应变环辛烷中具有最高的二阶速率常数(~ 0.35 M−1 s−1)。

目前，环辛炔醇、BCN、DBCO-COOH和DBCO-NHS等试剂的成本仍超过1000美元/g，这对于聚合物或材料化学来说是不可接受的高成本。虽然已经开展了工作，以开发有效的可扩展的方法，较少反应性的应变环辛烷，如(2-环辛烷-1-乙氧基)乙酸，目前发表的合成方法，均需要经过色谱纯化。

Adronov等人开发了一种无需过柱，高效制备DBCO的方法

该研究成果发表在《 Org. Process Res. Dev.  》上

第一作者为Stuart A. McNelles

通讯作者为Alex Adronov

最初，由van Delft和Popik用两种不同的方法制备。

van Delft‍‍‍‍‍‍‍团队合成如下（Chem. Commun. 2010, 46, 97−99.）：

首先，通过Sonogashira偶联，得到二芳基乙炔衍生物

随后，使用Pd/BaSO4进行顺式加氢，得到Z型烯烃

接着，经Dess-Martin将伯醇氧化为醛，再与芳胺进行分子内还原胺化，得到二苯并氮杂八元环内烯

最后，烯烃经过溴化再脱去，生成内炔；氮上取代基脱去后，转化为所需酮酸片段，完成目标化合物DBCO的制备

Vladimir V. Popik等人的制备方法如下：

环酮与羟胺盐酸盐成肼后，再经过PPA处理，发生重排，得到环内酰胺1

接着，通过LiAlH4将其还原为胺2

随后，与酰氯发生酰胺化

最后，同样进行烯烃二溴化，再脱去，即可形成内炔

完成DBCO类似物的制备

对比可知，上述两个方法都经过下述类似过程：

1）先制备所需的二苯并环烯胺化合物

2）对环胺进行酰胺化

3）环内烯二溴化，脱去生成内炔

优化1

作者根据前人报道的，做出优化：

前面步骤与Vladimir V. Popik等人所报道方法类似，先完成化合物3的制备

随后，作者以丁二酸单甲酯单酰氯与胺进行酰胺化，得到酰胺4

接着，水解生成羧酸5

随后，对内烯二溴化，脱去，生成内炔烃7，即DIBAC化合物

但是，该方法，制备规模限制在1 g以内

此外，作者以中间体2出发，还做了：

酰胺类型化合物10

经过对苯环上氟化：

实现氟代物F2-DIBAC的合成

然而，作者对DBCO在聚合物和材料化学中的使用感兴趣，这需要大量的材料，因此寻求一种改进的DBCO合成方法：高效的，高产的，不需要色谱

可放大方法

作者经过进一步优化，实现了可放大的合成路线研究：

从上述合成步骤可知，该合成路线与Popik的报道以及作者之前的修改具有相同的合成序列，尽管在检测和纯化方面做了实质性的改变，允许每个中间体的简单分离，而不需要任何色谱纯化步骤。

从酮1制备到酰胺酸7，每个步骤的收率都是优秀至接近定量

工艺方面，可以看到经过了优化，实现了无需柱色谱纯化，有些步骤仅需简单的分离，有些则通过重结晶实现

最终，经过7个合成步骤，以总收率42%，可以完成10克目标化合物9的制备合成

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