晚期肾癌舒尼替尼治疗失败怎么办？
晚期肾癌以药物治疗为主，靶向联合免疫现已成为晚期肾癌的一线选择，但有很多患者对常规一线靶向药TKI制剂如舒尼替尼等并不敏感，治疗效果不好。那这些一线治疗失败后的患者应如何治疗？有哪些好的方案可以选择？
在大量临床数据支撑下，已有不少靶向药成为二线选择。例如一项名为AXIS的研究对比了阿昔替尼与索拉非尼治疗使用一线TKI制剂后出现进展的转移性肾癌的效果，结果显示阿昔替尼二线治疗能显著延长中位无进展生存期达6.7个月，中位总生存期达20个月[1]；又如另一项名为RECORD-1的大型Ⅲ期试验，评估了依维莫司治疗先前接受靶向药物治疗失败的转移性肾癌患者的效果，结果也显示依维莫司相比安慰剂能显著延长中位无进展生存期达4.9个月，中位总生存期为14.8个月[2]。现如今，随着研究的进一步深入，二线治疗里联合治疗也显示出了比单药更加明显的优势。
伏罗尼布+依维莫司——效果数据全部基于中国人群
今年由北京大学肿瘤医院牵头的一项名为CONCEPT的研究入选了2021美国临床肿瘤学会（ASCO）年会壁报讨论，CONCEPT研究是我国泌尿肿瘤界第一个大型原创的Ⅲ期临床研究，评估了伏罗尼布单药、依维莫司单药、伏罗尼布联合依维莫司用于转移性肾细胞癌患者的二线治疗。该研究于2016年至2019年共招募了399名患者，分为了伏罗尼布组、依维莫司组以及两种药物的联合组。其研究数据表明，联合组的中位无进展生存期达10个月，显著长于单药伏罗尼布组的6.4个月[3]。
伏罗尼布与依维莫司同属于靶向药物，只是作用机制不同，此次我国双靶联合用药的可喜成果，证明了伏罗尼布联合依维莫司能使一线治疗失败的晚期肾癌患者生存获益，也为后续研究提供了方向。
仑伐替尼+依维莫斯——中位无进展生存期达14.6个月
一项多国、多中心的临床研究，评估了仑伐替尼、依维莫司或它们的联合组作为转移性肾细胞癌患者的二线治疗的效果，纳入的都为先前接受一线靶向治疗并在停药后9个月内出现疾病进展的患者。研究结果显示，联合组无进展生存期为14.6个月，而单药依维莫司组仅5.5个月[4]。仑伐替尼联合依维莫斯能为转移性肾细胞癌患者带来无进展生存获益。该结果也被美国FDA认可，用于晚期肾癌的二线治疗。可见在晚期肾癌领域联合用药的研究前景是广阔的。
仑伐替尼+帕博利珠单抗——缓解率达50％以上
2019年欧洲肿瘤内科年会（EMSO）会议上发布了一项仑伐替尼联合帕博利珠单抗用于晚期肾癌常规治疗失败后的Ⅱ期临床研究，共入组33例患者，这些患者既往接受过一线或是二线的治疗，其中58％的患者接受过纳武利尤单抗联合伊匹木单抗或是PD-1单抗联合抗血管靶向药物的治疗。研究结果显示，客观缓解率达52％，中位无进展生存期为11.3个月[5]。
去年，EMSO再次公布了该临床试验 II 期扩大研究的成果，其缓解率仍在50％以上，中位无进展生存期也仍达11个月[6]。虽然该研究还尚未有进一步随机对照的Ⅲ期临床研究数据支持，但该结果已经开始影响临床实践，仑伐替尼联合帕博利珠单抗已成为临床二线治疗晚期肾癌的选择。
缺氧诱导因子抑制剂——三线治疗的新希望
缺氧诱导因子抑制剂在晚期肾癌三线治疗中有着不错的前景。缺氧诱导因子-2α(HIF-2α)是一种转录因子，经常在透明肾细胞癌中积累，导致参与致癌作用的基因组成型激活。
一项Ⅰ期临床研究选用HIF-2α小分子抑制剂：Belzutifan(MK-6482)，评估其在治疗晚期肾癌中的耐受剂量、无危险性及抗肿瘤活性等。结果显示，在接受120mg每天一次的患者中，客观缓解率为25%，中位无进展生存期为14.5个月[7]。与缺氧诱导因子抑制剂相关的临床研究很快也会在国内展开。
我相信在临床专家及科研人员的努力下，晚期肾癌二线治疗的方案会越来越多，效果也会越来越好。北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科是综合治疗晚期肾癌的权威医院，擅长针对不同人群不同患者选择更合适的药物方案，有就医需求或是想预约北京大学肿瘤医院专家的肾癌患者，可以直接在线联系小编，对于不方便去门诊就诊的患者，还可以通过远程会诊的方式咨询专家意见。
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参考
[1]Rini B I, Escudier B, Tomczak P, et al. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial[J]. The Lancet, 2011, 378(9807): 1931-1939.
[2]Motzer R J, Escudier B, Oudard S, et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial[J]. The Lancet, 2008, 372(9637): 449-456.
[3]ASCO meeting library
[4]Motzer R J, Hutson T E, Glen H, et al. Lenvatinib, everolimus, and the combination in patients with metastatic renal cell carcinoma: a randomised, phase 2, open-label, multicentre trial[J]. The lancet oncology, 2015, 16(15): 1473-1482.
[5]Lee C H, Shah A Y, Makker V, et al. Phase II study of lenvatinib plus pembrolizumab for disease progression after PD-1/PD-L1 immune checkpoint inhibitor in metastatic clear cell renal cell carcinoma (mccRCC): Results of an interim analysis[J]. Annals of Oncology, 2019, 30: v483-v484.
[6]Lee C H, Shah A Y, Hsieh J J, et al. Phase II trial of lenvatinib (LEN) plus pembrolizumab (PEMBRO) for disease progression after PD-1/PD-L1 immune checkpoint inhibitor (ICI) in metastatic clear cell renal cell carcinoma (mccRCC)[J]. 2020.
[7]Choueiri, T.K., Bauer, T.M., Papadopoulos, K.P. et al. Inhibition of hypoxia-inducible factor-2α in renal cell carcinoma with belzutifan: a phase 1 trial and biomarker analysis. Nat Med 27, 802–805 (2021).