第二节 糖皮质激素
体内过程
口服、注射均吸收迅速完全。可的松或氢化可的松口服后1~2h血药浓度达高峰,作用持续8~12h。入血后氢化可的松90%与皮质激素转运蛋白结合,10%与清蛋白结合,游离型占10%。
人工合成品与皮质激素转运蛋白结合较少(约0%),这或许是它作用较强的原因之一。肝、肾
疾病时皮质激素转运蛋白合成减少、排出增多而导致皮质激素转运蛋白含量减少,故肝、肾疾病
能使游离型药物增多,药理作用增强,较易产生不良反应。肝、肾功能不全者皮质激素灭活减慢,
半衰期延长,而甲状腺功能亢进时肝灭活加快,半衰期缩短。可的松和泼尼松在肝内分别转化为
氢化可的松和泼尼松龙才有活性,故严重肝病时宜用氢化可的松和泼尼松龙。当与肝药酶诱导剂
合用时,需加大糖皮质激素的用量。
根据糖皮质激素作用时间的长短,可分为短效(<12h)、中效(12~36h)和(长效>36h)3类
药理作用
糖皮质激素类药物作用广泛而复杂,且与剂量大小有关。生理剂量主要影响物质代谢过程,
缺乏时,将引起代谢失调甚至死亡;当应激状态时机体分泌大量的糖皮质激素,通过允许作用
等,使机体能适应内外环境变化所产生的强烈刺激超生理剂量(药理剂量)时,糖皮质激素除
影响物质代谢外,还有抗炎、抗免疫、抗毒和抗休克等广泛的药理作用,用于治疗多种疾病。
1.抗炎作用糖皮质激素具有非特异性抗炎作用,对各种原因(物理性、化学性、生物性、
免疫性等)引起的炎症都有很强的抑制作用在炎症早期,可减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、
炎性细胞浸润及吞噬反应,从而缓解红、肿、热、痛等症状;在炎症后期,可抑制毛细血管和成
纤维细胞的增生,延缓肉芽组织的生成,防止粘连及瘢痕形成,减轻后遗症。但必须注意,炎症
反应是机体的一种防御功能,糖皮质激素在抗炎的同时,也降低了机体的防御功能,可导致感染
扩散与伤口愈合延缓。其抗炎机制与下列因素有关:
(1)抑制前列腺素和白三烯类致炎因子的释放:通过抑制磷脂酶A2活性,减少花生四烯酸生
成,导致前列腺素和自三烯等致炎因于减少从而抑制血管扩张、渗出和白细胞趋化等作用。
(2)稳定溶酶体膜:在致炎因子刺激下溶酶体膜脆性增加,易破裂释放多种组织蛋白酶和水
解酶,导致组织细胞损伤,释放组胺、5-HT缓激肽等致炎因子,使炎症加重。大剂量糖皮质
激素能稳定溶酶体膜,减少溶酶体内酶的释放。
(3)稳定肥大细胞膜,改变血管反应性:使肥大细胞脱颗粒减少,进而减少组胺的释放,减轻炎症反应;增强血管对茶酚胺的敏感性,增加血管张力,降低通透性,减轻渗出。
(4)缓解炎症的细胞反应:通过抑制前列腺素、白三烯、组胺、5-HT、缓激肽等多种致炎因子的产生和释放,进而阻止中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞及淋巴细胞的渗出、游走及向炎症部位的聚集,减轻炎症的细胞反应。
(5)抑制肉芽组织增生:通过抑制DNA的合成而直接抑制成纤维细胞的增生,延缓肉芽组织生成,减轻炎症后期的粘连和痕形成。
2.抗免疫作用大剂量糖皮质激素对免疫反应的许多环节都有抑制作用,而呈现出较强的抗免疫作用。小剂量主要抑制细胞免疫,大剂量则能抑制由B细胞转化成浆母细胞的过程,使抗体
生成减少,干扰体液免疫。糖皮质激素还可抑制过敏性介质的产生,减轻过敏症状。但应注意,
抗免疫减轻症状的同时,也降低了机体的保护性免疫力。其作用机制可能为:
(1)抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理,干扰淋巴细胞的识别及抑制淋巴细胞的增殖与分化。
(2)加速参与免疫反应的淋巴细胞的破坏和解(如骨髓、肝、淋巴结等),使血中淋巴细胞减少体,
也可使淋巴细胞移行至血管以外的组织
(3)干扰淋巴组织在抗原作用下的分裂和增殖,阻断T细胞所诱发的单核细胞和巨噬细胞的就集聚
3.抗内毒素作用细菌内毒素可致机体高热乏力、食欲缺乏等毒血症状。糖皮质激素可提
高机体对内毒素的耐受力,能迅速退热并缓解毒血症状。但不能中和、破坏内毒素,对外毒素无
作用。其作用机制可能为:稳定溶酶体膜,减少内源性致热原的释放,抑制下丘脑体温调节中枢
对致热原的反应,从而产生良好、迅速的退热作用。
4.抗休克作用大剂量糖皮质激素对各种休克具有一定的对抗作用,特别是感染中毒性休
克其机制除与炎、抗免疫及抗毒作用有关外,可能与下列因素有关:①加强心肌收缩力,使
心排出量增加;②降低血管对缩血管活性物质的敏感性,解除血管痉挛,改善微循环;③稳定溶
酶膜,减少心肌抑制因子的形成,从而防止心肌抑制因子所致的心肌收缩无力与内脏血管收缩
及单在细胞吞功能降低等病理变化;④提高机体对细菌内毒素的耐受力
5.对代谢的影响
(1)糖代谢:糖皮质激素在维持血糖正常水平和肝与横纹肌的糖原含量方面有重要作用。能
增加肝、肌糖原含量,并且升高血糖,其机制为①促进糖原异生;②减慢葡萄糖的分解,利用丙酮酸和乳酸等在肝脏和肾再合成葡萄糖,增加血糖的来源;③减少机体组织对葡萄糖的利用
(2)脂质代谢:短期应用糖皮质激素对脂质代谢无明显影响;大剂量长期应用可增高血浆胆
固醇激四肢皮下的脂酶,促使皮下脂肪分解而重新分布在面部、上胸部、颈背部、部和臀
部,形成向心性肥胖,表现为“满月脸”和“水牛背”蛋白质代谢:糖皮质激素能加速胸腺、淋巴结、肌肉、皮肤、骨等组织处的蛋白质分解代谢,增高血清氨基酸和尿中氮的排泄量,造成负氮平衡;大剂量糖皮质激素还能抑制蛋白质合成长期应用可致淋巴结、胸腺萎缩,生长减慢,肌肉萎缩,皮肤变薄,骨质疏松和伤口愈合延迟等
(4)水和电解质代谢:糖皮质激素有较弱的盐皮质激素样保排钾作用,长期大量应用时,作用较明显,能增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿激素的作用,减少肾小管对水的重吸收。长期用药可造成骨质脱钙,可能与其减少小肠对钙的吸收、抑制肾小管对钙的重吸收有关
6.允许作用糖皮质激素对某些组织细胞无直接作用但可给其他激素发挥作用创造有条件,称为允许作用。如糖皮质激素可增强儿茶酚胺的收缩血管作用和胰高血糖素的升高血糖作用等
7.其他作用
(1)对血液和造血系统的影响:糖皮质激素能刺激骨髓造血功能,使红细胞和血红蛋白的含量增高;大剂量可使血小板增多,提高纤维蛋白原浓度,缩短凝血时间;中性粒细胞数目增多,但却抑制其游走、吞噬及消化等功能;使血中淋巴细胞和嗜酸性粒细胞减少
(2)对中枢神经系统的影响:糖皮质激素能提高中枢神经系统的兴奋性,出现欣快、激动、失眠等,偶可诱发精神失常,大剂量时对儿童可致惊厥;此外,能降低大脑的电兴奋阈,促使癫病发作,故精神病和癫痫患者慎用。
(3)对消化系统的影响:糖皮质激素增加胃酸及胃蛋白酶的分泌,增加食欲,促进消化,但大剂量应用,可诱发或加重溃疡。
(4)对骨骼的影响:长期大剂量应用糖皮质激素类药物可引起骨质疏松,出现腰背疼痛,甚
至发生压缩性骨折、股骨头坏死等。
(5)增强应激能力:在应激状态下,机体对肾上腺皮质激素的需求量大增,而分泌量往往不
能满足需要,应及时适当使用糖皮质激素。
临床应用
1.替代疗法生理剂量适用于治疗急、慢性肾上腺皮质功能减退症(包括肾上腺危象和艾迪
生病),脑垂体前叶功能减退及肾上腺次全切除术后等。
2.严重感染原则上用于严重感染同时伴有毒血症者,如中毒性菌痢、暴发型流脑、中毒性肺炎、重症伤寒、急性粟粒性肺结核、猩红热及败血症等。应用糖皮质激素对以上疾病进行治疗
时,应权衡利弊,因糖皮质激素无抗菌和抗结核作用,并降低机体防御功能,促进感染扩散,故在大剂量使用糖皮质激素的同时,必须应用足量、有效抗生素或抗结核药物。对病毒性感染,般不用糖皮质激素,因其无抗病毒作用,且目前无有效的抗病毒药。但对严重传染性肝炎、流行性腮腺炎、麻疹和乙型脑炎等,为迅速控制症状,防止发生并发症,可采用大剂量突击疗法缓解症状,病情好转后迅速撤药。
3防止某些炎症后遗症结核性脑膜炎、胸膜炎心包炎、风湿性心瓣膜炎、损伤性关节炎
及睾丸炎等易产生粘连及瘢痕形成,早期使用糖皮质激素能减轻或防止后遗症的发生;对角膜炎、巩膜炎、视网膜炎、视神经炎等非特异性炎症,应用糖皮质激素可以消炎止痛,防止角膜混浊和瘢痕粘连的发生。
4.自身免疫性疾病和变态反应性疾病
(1)自身免疫性疾病:对风湿热、风湿性心肌炎、风湿性和类风湿性关节炎、系统性红斑疮、结节性动脉周围炎、硬皮病、重症肌无力、肾病综合征等应用糖皮质激素可缓解症状,一般采用综合疗法,不宜单独用。
(2)变态反应性疾病;,对荨麻疹、花粉症、血清病、血管神经性水肿、严重输血输液反应、过敏性鼻炎、支气管哮喘和过敏性休克等,应以抗组胺药、拟肾上腺素药、钙剂治疗,无效或病情严重时可合用糖皮质激素。
(3)器官移植:如肾移植、骨髓移植、肝移植等,常与其他免疫抑制药合用,抑制术后的免疫排斥反应。
5.抗休克糖皮质激素适用于各种休克,有助于患者度过危险期。对感染中毒性休克,需合用足量、有效的抗生素,见效后即可停用。对过敏性休克宜首选肾上腺素,次选糖皮质激素,对病情较重的患者可合用糖皮质激素。对心源性休克,需结合病因治疗。对低血容量性休克,应首先补液、补电解质或输血,疗效不佳时合用超大剂量糖皮质激素。
6某些血液病用于治疗急性淋巴细胞性白血病、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫
癜等血液病,作用不持久,停药后易复发。
7.局部应用对某些皮肤病,如接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒、牛皮癣、神经性皮炎等有一定疗效。多采用氢化可的松或氟轻松软膏、霜剂或洗剂局部用药。也可与普鲁卡因等局麻药配合,
局部注射用于肌肉、韧带或关节劳损
不良反应及用药护理
1.不良反应
(1)长期大量应用引起的不良反应
1)类肾上腺皮质功能亢进综合征(库欣综合征):与脂质代谢和水盐代谢紊乱有关,表现为满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤变薄、痤疮、多毛、浮肿、高血压、低血钾、糖尿病等,一般停药后可自行消退,必要时采取低盐、低糖、高蛋白饮食等措施,也可用降压药、降血脂药和氯化钾等对症治疗。
2)透发和加重感染:因糖皮质激素能降低机体防御能力,且无抗菌作用,故可诱发感染和使体内潜在病灶扩散,如病毒、霉菌、结核病灶恶化。因此,必须提高警惕,必要时与抗病毒药、抗真菌药或抗结核药等合用。
3)诱发或加重溃疡:因糖皮质激素能刺激胃酸、胃蛋白酶的分泌并抑制胃黏液的分泌,降低胃黏膜的抵抗力,故可诱发或加重胃、十二指肠溃疡,甚至出血或穿孔。少数患者可诱发胰腺炎或脂肪肝,必要时可选用抗胆碱药或抗酸药,不宜与引起胃出血的药物(如阿司匹林、吲哚美辛等)合用。
4)心血管系统并发症:因水、钠潴留和血脂升高可引起高血压和动脉粥样硬化。
5)骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓:因糖皮质激素促进蛋白质分解,抑制其合成以及增加钙磷排泄。多见于儿童、绝经期妇女及老人。
6)其他:精神失常,与脑神经元递质异常有关;癫痫发作,与惊厥阈降低有关;青光眼,与前房角小梁网状结构胶原束肿胀有关。妊娠前3个月使用偶可引起胎儿畸形。
(2)停药引起的不良反应
1)药源性肾上腺皮质功能不全:长期连续用药,通过负反馈作用,使下丘脑一垂体一肾上腺
皮质系统抑制,可使垂体分泌ACTH减少肾上腺皮质萎缩。若突然停药或减量过快,外源性糖
皮质激素减少,而内源性肾上腺皮质激素又不能立即分泌补足,故可出现肾上腺皮质功能不全,
表现为疲乏无力,情绪消沉,恶心呕吐,食欲缺乏等症状。尤其在停药后1年内,患者在感染、
手术、创伤、分娩等应激状态下,可发生肾上腺危象,除上述症状外,还伴有心率加快、低血压、
低血糖、休克等。故对于长期使用糖皮质激素的患者,应注意停药过程要缓慢,切忌突然停药;
尽量减少每日维持量或采用隔日疗法;在停药数月或更长时间内,遇到应激情况,应及时给予足
量糖皮质激素作应激替代治疗。
2)反跳现象及停药反应:长期用药后因减量太快或突然停药时原疾病复发或加重的现象,称
为反跳现象,是由于患者对糖皮质激素产生依赖性或病情尚未完全控制所致。应加大剂量继续治
疗,待症状有所缓解后再缓慢减量,直至停药。长期用药因减量太快或突然停药时,个别患者出
现一些原来疾病没有的症状如肌痛、肌僵直、关节痛、疲乏无力、发热等,称为停药反应。
2.用药护理
(1)长期用药会降低患者免疫力,故用药期间要注意个人营养及卫生,防止感染。
(2)长期用药会影响机体代谢,故用药期间要监测血压、血糖、血钾、大便潜血试验;宜用进食低盐、低糖、高蛋白、高维生素、含钾丰富的食物,忌饮酒和咖啡。
(3)儿童及老人易致骨质疏松甚至自发性骨折,可补钙。还应定期做骨骼的X片检查。
(4)可引起胃酸增多,故长期使用糖皮质激素的患者,必要时可加服胃酸抑制药和胃黏膜保护药。避免和解热镇痛抗炎药合用,否则易致消化性溃疡。
(5)有致畸作用,孕妇禁用;哺乳期妇女接受大剂量糖皮质激素治疗时应停止哺乳。
(6)因有中枢兴奋作用,有癫痫或精神病史者禁用或慎用。
(7)因有停药反应,故告诉患者长期用药不可突然停药或增减药量,应根据病情变化,遵照医嘱进行增减药量。
(8)与肝药酶诱导剂如苯巴比妥钠等合用时,应增加糖皮质激素的用量;与胰岛素或口服降糖药合用时,可使降糖药的效应降低;与强心苷类药物合用时,应注意补钾,以避免诱发强心苷类药物中毒。
(9)肾上腺皮质功能亢进症,抗菌药物不能有效控制的感染如水痘、麻疹、霉菌感染等,活动性消化性溃疡或角膜溃疡,新近胃肠吻合术,骨折,严重高血压,糖尿病,孕妇,严重精神病和癫痫患者等禁用。
用法及疗程
1.大剂量突击疗法 用于严重中毒感染及各种休克。氢化可的松首剂静脉滴注20-300mg，1日量可达1g以上,疗程不宜超过3d。治疗休克可用超大剂量,每次静脉注射氢化可的松1g,每日4~6次。大剂量应用时宜并用氢氧化铝凝胶等以防止急性上消化道出血。
2.一般剂量长期疗法用于结缔组织病、肾病综合征、顽固性支气管哮喘、中心性视网膜炎、淋巴细胞性白血病、恶性淋巴瘤等。开始时,用泼尼松10~20mg或其他制剂的等效剂量,每日3次,有疗效后逐渐减量至维持量,持续数月或更长时间。
3.小剂量替代疗法,用于垂体前叶功能减退、艾迪生病、肾上腺皮质次全切除术后。口服可的松每日12.5~25mg,或氢化可的松每日10~20mg
4.隔日疗法根据糖皮质激素分泌的昼夜节律性每日上午8~10时为分泌最高峰,随后逐渐下降,午夜12时分泌最低。将2d总药量在隔日早晨一次服用的给药方法。此种给药方法对肾上腺皮质功能抑制较小,停药反应相对减少。宜用泼尼松、泼尼松龙等中效制剂。
5.局部用药对某些皮肤病及眼前部炎症如结膜炎、虹膜炎等多采用氢化可的松或氟轻松软
膏等。也可与普鲁卡因等局麻药配合,用于局部封闭等。