李忱医生：罕见病SAPHO综合征诊断的那些事丨专家之声
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罕见疾病SAPHO综合征，你了解多少?
文｜李忱 北京协和医院中医科
来源｜医学界风湿免疫频道
近期北京协和医院中医科李忱医生会推出3期关于罕见病SAPHO综合征的深入介绍，其中包括SAPHO综合征的临床表现及诊断标准、影像学评估及治疗。希望所有风湿医生通过这几期的文章可以关注这种罕见病，做到尽早识别，早期诊断，早期治疗。今天我们就先来聊一聊SAPHO综合征的临床表现及诊断标准。
SAPHO综合征是涉及骨和皮肤受累的一组特殊的临床症候群，临床上属于罕见病范畴。SAPHO综合征分别是Synovitis（滑膜炎）， Acne（痤疮）, Pustulosis（脓疱病）, Hyperostosis（骨肥厚）， Osteomyelitis（骨髓炎）5个英文字母的缩写。
SAPHO综合征最早是法国学者在1987年提出命名，当时的S代表的是综合征，而不是滑膜炎。很多医生会对照着这5个字母去诊断这个病，但其实这样诊断是不对的，并没有很好的理解这个疾病提出的核心。
SAPHO综合征核心内容是骨炎和骨髓炎造成的骨硬化，可以伴有皮肤表现，最初提出概念的时候也是把2个皮肤表现和2个骨表现放在一起。正是因为没有很好的理解这个疾病的概念，所以这个疾病是被低估的，经常容易被我们漏诊。
先来看一下我们发起的一项队列研究。我们报道的164例患者中，超过90%的患者都有皮肤表现，主要是掌跖脓疱病（PPP），大概占70%，而严重的痤疮发生率仅占16%，同时也可以伴有银屑病样皮疹，甚至可能出现指甲的改变。皮肤表现对于SAPHO综合征的诊断并不是必须的，因为皮疹可以出现在骨骼损害的任何阶段，甚至可以缺失。
SAPHO综合征的典型皮疹：图A、B是典型的PPP皮损，但很多PPP皮损由于在治疗过程中或疾病发展中，并没有那么典型。图C是合并甲改变的表现；图D是严重的痤疮。
SAPHO综合征患病男女比例大概是1:2，女性好发，平均在36岁左右出现症状，平均诊断需要3.6年。男女患者的发病时间也不同，女性通常有2个发病高峰，1个是在30岁左右（通常会产后出现），另一个高峰在50岁左右（通常伴有严重的中轴受累）；男性的发病则符合正态分布，在35岁左右发病。
164例患者的基线信息
发病年龄的特点统计图
患者出现临床骨痛主要表现为前胸的疼痛，容易误诊为肋软骨炎等，通常这种疼痛起病比较隐匿或突然加重，位置比较弥漫、不固定，可伴有肩关节疼痛，咳嗽或打喷嚏加重，提重物加重，一部分患者可自发缓解或口服非甾体类抗炎药（NASID）缓解。
除了前胸壁的疼痛，患者还会出现颈椎、胸椎、腰椎的疼痛，通常易被误诊为颈椎病、腰椎间盘突出等。若脊柱受累病变患者疼痛会非常剧烈；外周关节也可以受累但多数为非侵蚀性改变，多以肩关节为主；骶髂关节受累，很容易误诊为强直性脊柱炎。
SAPHO综合征的发病机制尚不明确。目前我们认为其属于自身炎症综合征范畴，涉及免疫系统的紊乱，可能是由于Th17细胞/调节性T细胞的平衡被打破，引起炎症因子的表达，继而活化破骨细胞的活性，引起临床骨骼系统的改变。
通过临床化验，我们可以看到红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）在急性期升高。有些患者可以看到骨代谢指标的异常，包括β-Ⅰ型胶原C端肽（β-CTX）升高和骨钙素水平的下降。通常患者抗核抗体（ANA）、类风湿因子（RF）、HLA-B27的检测都是阴性的。如果结果出现阳性，就要考虑是否存在其他疾病。
SAPHO综合征的诊断对于很多临床医生都是一个巨大的挑战。因为SAPHO综合征是一个疾病谱，它像一把大伞涵盖了50多种病名。
SAPHO综合征伞图
在1988年，提出了以临床为主的诊断
①骨关节表现+聚合性痤疮和爆发性痤疮或化脓性汗腺炎；
②骨关节表现+掌跖脓疱病；
③骨肥厚（上胸壁、肢端骨、脊柱）伴或不伴皮肤损害；
④慢性多灶性复发性骨髓炎（CMRO）包含中轴或外周骨，伴或不伴皮肤损害。
满足以上4个条件之一，即可确诊SAPHO综合征。
但在1994年Kahn MF和Khan MA提出了SAPHO 综合征的3个诊断标准：
①多病灶的骨髓炎，伴有或不伴有皮肤表现；
②急慢性无菌性关节炎，伴有脓疱性银屑病、掌跖脓疱病或痤疮；
③无菌性骨炎伴有一种特征性的皮肤损害。
以上3标准满足1条，即可诊断。可以看出非常强调病理诊断。
但很快由于意识到本病不需要很多有创的检查，在2003年美国风湿病学会（ACR）年会上Kahn MF做了以下修订，再次强调了临床诊断，避免不必要的有创检查：
①骨和（或）关节病伴有掌跖脓疱病；
②骨和（或）关节病伴有严重型座疮；
③成人孤立的无菌的骨肥厚或骨炎（痤疮丙酸杆菌除外）；
④儿童慢性复发性多灶性骨髓炎。
符合以下4条任意1条即可诊断。
如今过去了15年，SAPHO 综合征还没有新的诊断修订。目前通过我们临床上诊断的600多例患者，我们希望可以借助我们的经验，去提出新的诊断方式。现阶段看来给疾病打分可能会是一个比较好的诊断方式。
下一期李忱医生将为我们讲解SAPHO 综合征的影像学评估，敬请期待！
参考文献：
1.Li C, Zuo Y, Wu N, et al. Synovitis, acne, pustulosis, hyperostosis and osteitis syndrome:a single centre study of a cohort of164 patients. Rheumatology (Oxford). 2016 Jun;55(6):1023-30.
2. Zhang S, Li C*, Zhang S, et al. Serum Levels of proinflammatory, antiinflammatory cytokines and RANKL/OPG in synovitis, acne, pustulosis, hyperostosis and osteitis (SAPHO) Syndrome. Mod Rheumatol. 2018 Sep 6:1-8. doi: 10.1080/14397595.2018.1469580
3.李忱,张硕,张文.等. SAPHO综合征患者外周血Th17细胞/Treg细胞变化与其临床活动性相关性的研究.中华风湿病杂志, 2016,20(12):812-816
4.李忱, 张硕, 刘晋河,等. SAPHO综合征临床活动性与骨钙素和β-CTX的相关性分析.中华风湿病杂志, 2016,20(5):304-307
5.Li C, Cao Y, Zhang W. Clinical heterogeneity of SAPHO syndrome: Challenge of diagnosis. Modern Rheumatology, 2018(3):432-434.