乘风破浪的女医生，带你PICK HER2阳性乳腺癌专场“高光”时刻
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大会伊始，中山大学肿瘤防治中心徐菲教授分享了HER2阳性乳腺癌的全程管理经验。新辅助治疗后的病理完全缓解（pCR）一直被认为与患者的无病生存期（DFS）和总生存期（OS）密切相关。2016年发表在《美国医学会杂志》（JAMA）的一项META分析显示，HER2阳性患者接受新辅助治疗后达到pCR可以改善无事件生存（EFS）及OS，为HER2阳性乳腺癌新辅助治疗提供了有力依据。近年来，随着靶向药物越来越广泛的应用，新辅助治疗方案的探索性研究也在持续进行中，NeoSphere研究中双靶（帕妥珠单抗 曲妥珠单抗）联合多西他赛组pCR率高达45.8%，显著高于对照组，PEONY研究则探索双靶联合多西他赛新辅助治疗在亚洲人群中的疗效，pCR率同样亮眼（39.3%）。但HER2阳性乳腺癌新辅助治疗仍有亟待解决的问题，如pCR是否可作为替代终点，以及新辅助治疗的手术时机等。
HER2阳性乳腺癌辅助治疗方面，BCIRG006研究备受关注，通过长达10.3年的中位随访，比较了蒽环类联合环磷酰胺序贯紫杉类联合曲妥珠单抗（AC-TH）、多西他赛 卡铂 曲妥珠单抗（TCbH）与蒽环类联合环磷酰胺序贯紫杉类（AC-T）的疗效及安全性。近期公布的最新研究结果显示，与不含曲妥珠单抗的方案相比，无论AC-TH还是TCbH都显著改善了DFS和OS，为超过83%的患者带来了10年以上的生存期。安全性方面，不含有蒽环的TCbH方案心脏不良事件较少。在靶向治疗时代，化疗方案的选择仍是未来需要探索的问题，体外研究显示曲妥珠单抗与不同化疗药物联合对癌细胞的杀伤效果不一，与多西他赛等药物具有协同作用，这一类化疗药物或许可成为曲妥珠单抗的最佳治疗拍档。
对于HER2阳性晚期乳腺癌的治疗，CHAT研究、HERNATA研究、CLEOPATRA研究中，含有多西他赛的抗HER2一线治疗方案均有出色的结果，多西他赛 曲妥珠单抗±帕妥珠单抗（TH±P）、多西他赛 卡培他滨 曲妥珠单抗（TXH）方案已作为Ⅰ级推荐应用于临床。在晚期后线治疗中，小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和抗体药物偶联物（ADC）等新药也在临床研究中获得理想成绩，为后线治疗提供了更多可能。
HER2 乳腺癌新辅助应该优选多西他赛 卡铂 曲妥珠单抗 帕妥珠单抗（TCbHP）还是表柔比星 环磷酰胺序贯多西他赛 曲妥珠单抗 帕妥珠单抗（EC-THP）？南北方联盟强强联合，力捧TCbHP；东西部联盟高手云集，站定EC-THP。两个团队就此展开激烈辩论，唇枪舌战，争锋相辩。
HER2阳性乳腺癌新辅助治疗TCbHP更优
广东省人民医院杨梅教授作为南方联盟团长率先发力，从乳腺癌新辅助治疗的目的、方案选择和生存3个方面展开正方观点陈述，力证TCbHP更优疗效。首先，HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的目的为降期、药敏和指导治疗决策。HER2扩增/激活信号通路是HER2阳性乳腺癌细胞生存的关键，这是靶向治疗在HER2阳性乳腺癌治疗中的生物学基础。
第二，在方案优选时，早期应用双靶可以达到更好的控制肿瘤的目的，正所谓大火用猛药（TCbHP），如果起始治疗太弱（EC），无法达到有效控制肿瘤的目的。因此，尽早应用双靶治疗，TCbHP是优选。TRYPHAENA研究结果显示TCbHP方案pCR率更高，优于含氟尿嘧啶 表柔比星 环磷酰胺（FEC）的方案，同时，TRAIN-2研究证实在双靶时代，蒽环类对pCR并无影响。安全性方面，KRISTINE研究显示TCbHP近期与远期疗效俱佳，心脏毒性小。相反地，蒽环类药物的近期及远期心脏毒性是临床上不能忽视的问题。
第三，在患者长期生存方面，CTNeoBC研究显示HER2阳性乳腺癌患者达到pCR预后更好。同时，在现今的双靶时代，蒽环类药物对EFS和OS无明显影响。因此，尽管美国国立综合癌症网络（NCCN）指南Ⅰ级推荐同时包括了TCbHP和EC-THP，但中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）诊疗指南首选TCbHP作为HER2阳性乳腺癌的治疗方案。
HER2阳性乳腺癌新辅助治疗优选EC-THP
东部联盟团长、浙江大学医学院附属第二医院潘桃教授打响头炮，为EC-THP方案打Call。潘教授首先从HER2异质性的问题入手。HER2阳性乳腺癌的异质性不可避免，双靶的疗效提升作用有限，仍需要规范的新辅助化疗方案，对于HER2阴性异质性乳腺癌而言，AC-T方案一直是“传统化疗”方案，并没有充实证据证明TCb方案可改善生存。乳腺癌新辅助化疗是在未发生全身转移前在术前进行的初始系统性治疗，而中国新辅助化疗对象多为肿瘤大、淋巴结阳性患者，其主要目的是降期保乳和提供药敏信息，目前仍缺乏充分的证据证明pCR对这类患者远期生存的获益。
第二，研究表明在两种治疗方案pCR相似的情况下，联合蒽环对于患者的OS更为有利，因此没有必要过于重视pCR率。就HER2阳性乳腺癌而言，辅助化疗大部分为蒽环联合紫杉的方案，含蒽环方案相对而言证据更加充足。
第三，EC-THP的安全性是有依据的。TRYFHAENA研究表明，含蒽环类方案与不含蒽环类方案两组左心室射血分数（LVEF）变化相似，BERENICE研究显示，即使密集方案的不良反应也是可接受的。
第四，NCCN指南明确指出EC-THP与TCbHP均作为辅助/新辅助的推荐方案。《中国乳腺癌新辅助治疗专家共识（2019版）》专家组投票中，54%的专家优选AC序贯T 靶向药物。
接下来的攻辩环节，双方唇枪舌剑、据理力争。正方主辩手、北方联盟团长、北京大学第一医院徐玲教授先发制人，首先，HER2的异质性问题可能无法通过化疗药解决；其次，蒽环类药物的心脏毒性仍是临床医生需关注的问题；再次，早期应用抗HER2治疗可能给高危患者带来更长期的生存获益，也促使这部分患者更早的接受放疗；最后徐教授指出pCR是否能成为新辅助治疗疗效生存的替代终点，并不影响对蒽环类是否应被取代的判断。
反方主辩手、西部联盟团长、陕西省人民医院李东辉教授见招拆招，尽管TCbHP方案应用较为广泛，但并非每一位患者都可以获得理想疗效，患者肿瘤退缩小或没有变化时，改为EC方案后反而能够获得满意效果。已有临床研究表明，蒽环类药物联合抗HER2治疗短期、短疗程，患者的耐受性较好，同时含蒽环类药物方案的远期生存似乎更优。
紧接着，正方辩手、福建省肿瘤医院吴秀凤教授再接再厉，指出足量抗HER2治疗对于HER2阳性乳腺癌至关重要，蒽环类药物无足轻重。TRAIN-2研究的亚组分析也提示，随着淋巴结转移数目的增长，TCbHP组的无病生存率（EFS）更优。而辅助治疗的临床研究也显示，是否联合蒽环在复发风险方面并无差异。反方辩手苏州大学附属第二医院金丽燕教授沉着回应，细数EC-THP方案优势所在。临床试验中LVEF下降究竟是来自蒽环类药物，还是双靶尚未明确，而蒽环联合抗HER2治疗的耐受性是可接受的。
正方辩手、武汉大学人民医院姚晓莉教授无畏迎战，强调足够疗程的双靶治疗后，是否使用蒽环类药物pCR并无明显差异，而关于HER2异质性更重要的是从基因层面进行考量，而非免疫组化的“异质性”。反方辩手、上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院叶欣教授坚持反方论点，pCR率不仅仅来源于疗效，同时也取决于新辅助治疗阶段的化疗次数，pCR率的提高是否真的能够转化为EFS呢？在新辅助治疗阶段摒弃蒽环类尚为时过早。
随后正方辩手、河南省人民医院贺亚宁教授再次指出蒽环类的心脏毒性难题，TRAIN-2研究三年随访数据显示，蒽环方案心脏毒性不良反应是不含蒽环方案的5倍。反方辩手、四川大学华西第四医院冯攸教授独辟新径，表示在现有国情下，蒽环类药物具有更优的性价比，更能满足我国大多数乳腺癌患者的治疗需求，并铿锵有力地提问正方辩手：“EC-THP后可更换为TCbHP方案，但TCbHP治疗后能替换为EC-THP吗？”，这一问题的抛出再次掀起了辩论的高潮。
最后，反方辩手、西安交通大学第一附属医院蒙渡教授作为东西部联盟压轴成员总结陈词，仅以pCR作为评价方案优劣的标准过于片面，EC序贯THP方案的安排更为合理，选择EC-THP方案将蒽环放在新辅助治疗阶段，可以保证双靶治疗的持续性，并尽早开始放疗。线上观众在听取了正反方的观点后投票，支持优选TCbHP方案的占比为60.3%，支持EC-THP方案的占比为39.7%。
浙江大学医学院附属第一医院姚敏亚教授为大家分享了一例HER2阳性乳腺癌病例。患者为左乳癌伴左腋窝淋巴结转移性癌，cT3N1M0，HER2阳性型，新辅助治疗（TCbHP）四周期后行左乳癌改良根治术，术后病理提示左乳腺浸润性导管癌，腋窝淋巴结1/24见癌转移。线上的专家就后续的治疗方案发表了各自的观点。最终基于循证医学证据，姚敏亚教授为患者术后给予了4次周期的ECHP化疗及放疗治疗。
本次HER2阳性乳腺癌专场的女医生们无论是主题演讲，还是成团辩论，都展示了耀眼的智慧光芒！携手女医生，乘风蜕变，破浪前行，让我们共同期待7月31日三阴性乳腺癌（TNBC）专场的到来。
审批号：MAT-CN-2013392-2.0-07/2020