过去5年是中国新医改以来政策调整最密集的时期，也是行业发展规则重塑的一个时期，包括带量采购在内的医保控费拉开了中国医疗改革的序幕，临床试验默示许可等审评审批制度改革推动了中国创新药产业的发展。
2021年6月19日，荣昌生物首席医学官（CMO）、国投创新医药健康首席科学家、前国家药品审评中心（CDE）首席科学家何如意博士在首届BioChina中国生物医药创新高峰论坛上指出，除了医药政策改革的推动之外，以创新驱动的生物科技企业，正在引领中国创新药的研发，让中国新药IND申报批件从2016年开始以每年超过30%的速度增长。
具体到临床批件激增背后的药品类型，何如意就11种创新药技术的研发热点及投资机会进行了主题分享，并对免疫检查点抑制剂、蛋白激酶抑制剂、抗体偶联药物（ADC）和双特异性抗体药物这几种类型的产品进行了重点解读。
免疫检查点抑制剂提高国人用药可及性，新机会在哪里？提起免疫检查点抑制剂，最具有代表性的药物当属PD-1/PD-L1。当前全球范围内共获批上市了12款PD-1/PD-L1药物，2020年全球市场规模大约290亿美元。PD-1/PD-L1是迄今力止全球肿瘤领域的最大靶点通路和最高标杆，预计未来5年将保持20%以上的年增速。PD-1已成为广谱抗肿瘤药，中国前四大实体瘤疾病（肺癌、 胃癌、 肝癌、 食管癌）均可用抗PD-1治疗，临床开发的重点是四大适应症晚期一线联合治疗方案，小适应症可以作为快速市场准入通道或适应症差异化策略。中国抗PD-1治疗核心适用人群近200万人，有效市场空间超400亿元。随着4款国产PD-1药物的上市以及后续纳入医保，免疫治疗费用从数十万元降低到个人仅需承担1万元左右的费用，极大地提高了老百姓用药的可及性。在靶向T细胞的免疫调节药物中，除了我们熟悉的PD-1/PD-L1以及CTLA-4靶点之外，还有哪些机会？何如意提到了LAG-3靶点。与PD-1/PD-L1和CTLA-4类似，LAG-3能负向调控T细胞的增殖、激活和稳态。在人CD4+细胞中封闭LAG-3能促进细胞增殖，并提高IL-2、IL-4、IFN-y和TNFa的表达水平。此外，有研究认为LAG-3参与了调节性T细胞(Treg)的抑制性作用。当处于肿瘤环境或慢性感染时，长期的抗原刺激会导致LAG-3持续高表达，引起T细胞耗竭(exhaustion)。因此，阻断LAG-3信号通路能促进耗竭T细胞恢复功能。蛋白激酶抑制剂用药依从性更高，未来一段时间仍将是研发主流在人类的基因组中共有518个蛋白激酶抑制剂，编码518个激酶。过去20年， 蛋白激酶成为最重要的疾病干预靶点， 约占药企研发资源的20-33%。科研人员解析了超过 5000个蛋白激酶或蛋白激酶——复合物晶体结构，为进一步筛选、 设计新的激酶小分子抑制剂提供巨大便利。“首先，蛋白激酶抑制剂并非新事物，它的研发始于上世纪50年代，直到2001年，世界上美国FDA批准了一个蛋白激酶抑制剂，即《我不是药神》电影中的伊马替尼。”，何如意指出，“2019年销售额突破10亿美元的蛋白激酶抑制剂数量亦是超过两位数。”截止到2020年3月底，FDA共批准了56个激酶抑制剂药物上市，集中在30多个靶标，其中以EGFR（7个），ABL（6个），ALK（5个），JAK（5个），VEGFR（4个）为靶标上市的药物最多，MET首个抑制剂则于2020年3月荻批。何如意表示，目前小分子药物适应症多以癌症为主，还有部分自免适应症，未来有扩大适应症的可能性。同时考虑到此类药物均为口服，使用方便，价格便宜，用药依从性高，特别是专利过期后费用会大幅下降，对患者和支付系统都非常友好，因此较长时间内仍将是新药研发的重要组成部分。抗体偶联药物（ADC）是一种兼具抗体药物精准靶向和小分子细胞毒药物高效杀伤优势的组合药物，被业界形象比喻为“生物导弹”。该类药物利用了单抗的靶向选择性强、细胞毒素活性高的特点，可以解决裸抗体疗效不佳的局限性，同时弥补细胞毒小分子毒性太强而无法成药的缺憾。自2017年以来，FDA批准的ADC药物开始增多，围绕一款ADC药物展开的数十亿、上百亿美元的重磅交易也频频上演，引起企业和投资机构对这种技术类型药物的高度关注。目前ADC药物共获批了12款药物，纵览全球ADC药物研发管线，全球共有500个ADC临床实验开展，其中绝大多数都集中在I期临床实验。何如意指出，未来ADC药物会成为继PD-1/PD-L1之后的投资浪潮，其有以下四个改进方向：1）寻找新靶点，扩大适应症范围；2）寻找更加安全、有效的新毒性小分子；3）优化Linker设计；4）均一化DAR。双特异性抗体(bispecific antibodies, bsAb, 简称双抗）是指可以同时结合两个或两个以上不同的表位或抗原的抗体， 能够协同实现或提高疗效的作用。由于双抗可结合不同抗原结合区域， 所以具有相对灵活的靶向策略。国内进入临床阶段的典型的分子作用机制主要包括五大类：
何如意指出，尽管双抗的研发已经经过了40多年的历史，但目前上市的药物屈指可数，如今也俨然成为MNC和中国药企的研发重点。目前针对单适应症设计的双抗药物更能获得市场的认可，但也有部分双抗以多个不同的适应症进行研究设计。未来研发非肿瘤的适应症可能是企业研发的一个差异化竞争点。除了上述四大方向之外，何如意还在会议上分享了CAR-T、溶瘤病毒、基因治疗、PROTAC、mRNA疫苗、核算药物和AI药物研发等新兴技术。谈及CAR-T细胞疗法时，他重点介绍了以Tisagenlecleucel为代表的在治疗有效后再支付的创新付费方式，提到了商业模式创新的可行性。谈及溶瘤病毒时，何如意认为，从全球研发趋势看，溶瘤病毒已经进入“第三代”产品研发阶段，其中通过基因改造达到肿瘤微环境的免疫活化是重要的发展方向，以及“第四代”产品经过剂型改造后有望与各类药物进行联合使用。何如意表示，导入正常基因以纠正基因缺陷和异常相关疾病的基因治疗，其技术壁垒之一为病毒载体的选择、 构建、 修饰及生产。鉴于PROTAC的优势是只需将靶蛋白与E3乏素连接酶拉近，使底物蛋白降解，可应用于一些转录因子等不可成药靶点，其有望实现用量低、毒性小、选择性高以及克服耐药性使得今年以来美国在PROTAC领域的投融资异常活跃。目前超出三分之二的Al合作集中在药物发现阶段，约四分之一的Al合作集中在临床治疗阶段，且已有部分Al辅助研发的药物进入临床试验。在何如意看来，Al药物研发在针对复杂／难做靶点尤其具有优势，在未来有可能攻克类似STING、SHP2、KRAS等关键却难以成药的靶点。报告最后，何博士充分总结了中国生物医药行业现状，对现有热门技术类型进行了深入分析，同时也表达了他对于中国医药行业前景的期颐。
