Nature | 细胞外基质粘弹性影响细胞行为
撰文：Sirius
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亮点
该综述总结回顾了组织和ECM的复杂力学行为，讨论了ECM粘弹性对细胞的影响，并描述了粘弹性生物材料在再生医学中的潜在用途，提示大家在未来具有可控粘弹性的生物材料的出现可能会改变生物材料在再生医学中的应用。
2020年8月26日由宾夕法尼亚大学Vivek B. Shenoy、Paul A. Janmey、哈佛大学David J. Mooney院士、澳大利亚昆士兰大学JustinCooper-White和斯坦福大学Ovijit Chaudhuri等人在《Nature 》杂志上发表了一篇名为“Effects of extracellular matrix viscoelasticity on cellular behaviour”的综述。组织和ECM并不是线性弹性材料，它们表现出更为复杂的机械行为，包括粘弹性（对载荷或变形的时间依赖性响应），以及机械可塑性和非线性弹性。在该篇综述中，作者综述了组织和细胞外基质的复杂力学行为，讨论了细胞外基质粘弹性对细胞的影响，并描述了粘弹性生物材料在再生医学中的潜在应用。
研究人员长期以来一直观察到培养底物机械性能对细胞行为的影响的迹象，直到近些年来才逐渐被人们所接受，目前普遍被大家认可的观点是，细胞通过基于整合素的粘附力或其他细胞表面连接而与基质结合时，会利用肌动蛋白的收缩力施加牵引力，并且它们会通过不同程度或幅度的整合素和聚合多糖聚集感测基质刚度的变化和相关的信号（如图1）。虽然ECM机制的变化是由细胞在短时间内感觉到的，但这些变化可以通过持续的感觉、机械记忆和表观基因的变化来影响长期的细胞过程，如分化、纤维化和恶性肿瘤。因此，目前的共识是ECM硬度在调节发育，体内平衡，再生过程和疾病进展中起关键作用。
活体组织并不是纯粹的弹性材料，例如橡胶球或弹簧，因为它们表现出随时间变化的机械响应并耗散使它们变形所需的能量的一部分，根据分子机制，这种特性称为粘弹性或多孔弹性。生物组织和ECM表现出复杂的，取决于时间和速率的机械行为，包括粘弹性，多孔弹性，可塑性和非线性弹性的组合。
在本篇综述当中，作者回顾了组织和ECM的复杂机械行为，讨论了阐明ECM粘弹性对细胞的影响的最新工作，并描述了在再生医学中使用粘弹性生物材料的潜力。
首先作者表明了组织和ECM机理非常复杂，已经发现粘弹性是活组织和ECM的近乎普遍的特征。在施加正弦形变形时，对于纯弹性材料，应力和应变完全同相，因为所有输入变形能都可以在每个循环中“存储”和“回收”而没有任何损失，而对于纯粘性流体，它们是完全异相的，这是所有输入变形能被消散或导致的。哺乳动物中最柔软，耗散性最强的粘弹性组织之一是大脑，其他软组织也是粘弹性的，流变学分析表明，软组织通常在1 Hz时表现出损耗或粘弹性模量，通常约为其存储模量的10％至20％（如图 2a）。应力松弛测试显示，软组织（包括肝，乳房，肌肉，皮肤和脂肪组织）基本上在数十秒到几百秒的时间范围内都显著松弛了它们对变形的抵抗力（图 2B）。甚至较硬的骨骼组织（包括骨骼，肌腱，韧带和软骨）也具有粘弹性，损耗模量约为存储模量的10％。处于发育的各个阶段的胚胎，以及诸如骨折性血肿或血凝块之类的再生结构也表现出粘弹性。
并且组织粘弹性的变化与疾病的进展有关，通过磁共振弹性成像显示其耗散特性的变化可以识别神经胶质瘤和其他类型脑部的边缘原位肿瘤，大脑粘弹性的变化与衰老和多发性硬化症有关，但目前这一方面的数据不足。表现出粘塑性的材料代表了粘弹性材料的一个子集，这些材料对低于其屈服应力的载荷或变形具有粘弹性。用于细胞培养的重构ECM材料通常是粘塑性的。另外，由于组织主要由水组成，因此，ECM中的水流会引起大量的粘性耗散，并称为多孔弹性效应，这取决于组织的筛孔大小或孔隙率以及加载速率；许多组织还表现出非线性弹性，并且没有显示应力和应变之间的简单线性关系。组织和ECM的多种机械行为重叠，包括多孔弹性效应，非线性弹性，粘弹性和粘塑性，构成了组织和ECM复杂的机理。
随后作者介绍了二维培养基与分子离合器，粘弹性对细胞的作用可以利用具有独立可调粘弹性特性的生物材料，通过二维培养基研究得到证明，但近年来不同细胞的数据结果看似相互矛盾，为了解释这些结果，应用了计算模型。二维培养中细胞基质刚度的主要传感装置被认为是肌球蛋白-肌动蛋白-粘附系统，也称为马达离合器模块（图3），其动力学已成功地解释了弹性体上细胞的刚度传感基材。模型显示，对于软质基材，在最佳粘度水平下可实现最大的细胞扩散，对于坚硬的基材，该模型预测粘度不会影响细胞扩散，因为所结合的离合器会因刚度增加而饱和。
目前也已经在三维培养基中研究了基质粘弹性的作用，三维培养支持多种行为，包括上皮形态发生，维持人类胚胎干细胞的多能性以及软骨细胞的分化状态。值得注意的是，这些三维培养研究中使用的粘弹性水凝胶都是粘塑性的。基质粘塑性在三维培养中介导了机械限制（如图4）一个三维基质，会涉及体积变化，形态变化，会在二者的组合的过程受到限制。限制是由基质孔径，基质可降解性和基质粘塑性共同决定的。对于这些特性中的任何一个，足够大的值将释放约束。
随后作者介绍了运用在医药中的粘弹性生物材料，该领域的起源是为了使那些因疾病或外伤而受损或丢失的组织和器官或工程替代品再生。FDA批准的组织工程产品（例如，Apligraft工程皮肤）通常基于粘弹性基质。已经有大量数据支持，粘弹性是用于再生医学的生物材料的重要设计参数。比如，凝胶的粘弹性是影响凝胶对细胞命运影响的关键。一个关键问题是，粘弹性是否已成为一个隐藏变量，以更广泛地解释生物材料领域过去的许多工作，显然，将需要更多的研究来描述粘弹性，其他物理特性和化学组成在细胞和组织对介导组织修复和形成的各种生物材料反应中的特定作用。
总而言之，本片综述了组织和细胞外基质的复杂力学行为，讨论了细胞外基质粘弹性对细胞的影响，并描述了粘弹性生物材料在再生医学中的潜在应用。生物材料设计历来没有考虑到粘弹性的重要性，但是展望未来，粘弹性很可能成为许多应用中的关键技术规范（如图5）。粘弹性在调节可能包括多能干细胞、组织驻留干细胞和分化细胞以及免疫细胞在内的各种细胞类型生物学调节中的作用，以便合理设计能够促进组织再生的材料。生物材料的设计也可能需要将细胞感知的局部粘弹性特性与实现再生或工程组织机械稳定性所需的更大的组织尺度特性相分离。因此，具有可控粘弹性的生物材料的出现可能会改变生物材料在再生医学中的应用。
教授介绍
Ovijit Chaudhuri，加州大学伯克利分校和旧金山大学生物工程博士，为美国斯坦福大学机械工程学助理教授，其团队致力于阐明软组织中细胞-基质相互作用的力学，试图了解细胞外基质的机械特性如何调节如乳腺癌进展、干细胞分化和细胞分裂等过程。此外，该团队目标是确定三维微环境中细胞迁移和分裂的生物物理学。主要采用的研究方法包括使用工程生物材料进行3D细胞培养，并使用仪器在微尺度测量与细胞相关的力。
参考文献
1、Chaudhuri, O., Cooper-White, J., Janmey, P.A. et al.Effects of extracellular matrix viscoelasticity on cellular behaviour. Nature584, 535–546 (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2612-2