脑转患者缓解率也有46.2%！HER2突变保底治疗方案来了！
目前HER2突变晚期NSCLC患者的中位总生存期不到2年，也没有针对HER2突变肺癌的靶向药物上市，化疗仍然是这部分患者的主要治疗策略。今年ASCO 线上年会报道国产靶向药吡咯替尼联合阿帕替尼后线治疗HER2阳性患者的客观缓解率达45.5%，脑转移患者的客观缓解率也高达46.2%，是HER2阳性切实可行的保底治疗方案。
多线耐药广泛转移，吡咯替尼+抗血管显疗效
吡咯替尼是江苏恒瑞医药研发的一种口服，不可逆的泛HER抑制剂，阿帕替尼也是江苏恒瑞医药研发的口服抗血管生成药物。两种药物均已在国内上市，但未有肺癌适应症。
ASCO 线上年会报道了一项杨广建等人开展的一项吡咯替尼联合阿帕替尼治疗HER2阳性转移性非小细胞肺癌的单臂，单中心的II期临床研究。吡咯替尼剂量为400mg每天一次，，阿帕替尼剂量为250mg每天一次。
研究最终纳入33例HER2阳性患者，60%的患者超过2个器官有转移肿瘤，39.4%的患者存在脑转移，51.5%的患者接受研究治疗时为二线治疗，48.5%的患者接受研究治疗时为三线及后治疗，从基线特征看入组的患者都是广泛转移，多种治疗耐药，预后不良。
绝大部分入组患者为HER2 20外显子插入突变，20例（60%）为A775_G776insYVMA，6例（18.2%）为P780_Y781insGSP，还有2例（6.1%）为HER2扩增。
图一 患者基线特征
结果吡咯替尼+阿帕替尼治疗这些患者的客观缓解率（ORR）为45.5%，疾病控制率（DCR）93.9%，中位缓解持续时间（DOR）为6.1个月。
有脑转移的患者ORR为46.2%（6/13），无脑转移患者的ORR为45%（9/20），两者无明显差异。
二线治疗的患者ORR为47.1%（8/17），三线及后的患者ORR为43.8%（7/16），两者也无明显差异。
图二 吡咯替尼+阿帕替尼的疗效
所有患者的中位无进展生存期（PFS）为6.8个月，二线治疗患者的中位PFS为9.8个月，相比三线及后治疗患者的中位PFS 6.2个月有延长趋势，但无统计学差异。中位总生存期（OS）未达到。
图三 吡咯替尼+阿帕替尼的生存曲线
不良反应多数是轻微的1-2级，主要包括腹泻（90.9%）、高血压（72.7%）、乏力（63.6%）、厌食（54.5%）和恶心（51.5%）。 3 级不良反应为为腹泻 (3.0%) 和高血压 (9.1%)，无4-5级不良反应。
图四 不良反应汇总
吡咯替尼，单药还是联药？
周彩存等人开展的吡咯替尼单药治疗HER2突变转移性非小细胞肺癌的II期研究在2019年ASCO年会已有报道，研究结果已经在ASCO会刊JCO发文。研究结果显示吡咯替尼单药治疗的ORR为30%，中位PFS为6.9个月。这吡咯替尼单药疗效和吡咯替尼+阿帕替尼看起来差不多，这可能与两个研究患者基线特征有所差异相关，吡咯替尼+阿帕替尼的研究中脑转移的患者比例较高，这可能对疗效有影响。
从亚组ORR看，似乎脑转移患者接受吡咯替尼+阿帕替尼的获益更大一些，值得去承受抗血管生成药物带来的高血压、手足综合症等不良反应。
图五 吡咯替尼单药和联药治疗脑转移和无脑转移患者的ORR
当然上述分析基于小样本单臂研究，并不严谨，仍需要更大规模的随机对照研究验证。据悉恒瑞已开展吡咯替尼对比多西他赛治疗含铂化疗失败的HER2外显子20插入突变晚期非鳞非小细胞肺癌的III期临床研究，期待有积极的结果。
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参考资料：
1.Guangjian Yang et al. Efficacy and safety of pan-ErbB inhibitor pyrotinib combined with antiangiogenic agent apatinib for HER2-mutant or amplified metastatic NSCLC: A phase II clinical study.
DOI:10.1200/JCO.2021.39.15
2.Caicun Zhou et al. Pyrotinib in HER2-Mutant Advanced Lung Adenocarcinoma After Platinum-Based Chemotherapy: A Multicenter, Open-Label, Single-Arm, Phase II Study.
DOI: 10.1200/JCO.20.00297