进行性肌阵挛癫痫研究进展
进行性肌阵挛癫痫(progressive myoclonic epilepsy，PME)的病因包括一组神经遗传病，其临床特点为肌阵挛、多种类型的癫痫发作、进行性神经功能倒退，预后不良。该组疾病通常在儿童或青少年期起病，少数也可在婴幼儿期起病，在成人及儿童癫痫患者中约占1%[1]。Herman Lundborg在1903年首先提出PME的概念[2]。可导致PME的疾病包括：神经元蜡样质脂褐质沉积症(neuronal ceroid lipofuscinoses，NCL)，Unverricht-Lundborg病(Unverricht-Lundborg disease，ULD)，Lafora病，唾液酸沉积症，肌阵挛癫痫伴破碎样红纤维(myoclonic epilepsy with ragged red fiber，MERRF)，齿状核红核苍白球路易体萎缩症(dentatorubral-pallidoluysian atrophy，DRPLA)，神经型戈谢病[1]。在PME的早期阶段，临床和脑电图特点可能类似于特发性全面性癫痫综合征，尤其是青少年肌阵挛癫痫，但治疗失败、进行性的神经系统症状加重和脑电图表现都指向PME诊断[1]。随着分子遗传学研究的进展，近年来发现了多种基因突变可导致PME表型，提高了对PME病因的认识，为PME的精确诊断、预后判断及遗传咨询提供了重要依据。
NCL是最常见的一组与溶酶体贮积相关的神经遗传病。临床表现主要包括：肌阵挛、癫痫发作、视力障碍、发育倒退、痴呆、共济失调[1,3]。头颅磁共振成像（MRI）特点包括大脑皮层和小脑萎缩[1]。脑电图显示背景活动减慢（95%）和广泛性癫痫样放电（80%），约1/4的患者出现巨大的体感诱发电位。神经传导研究证实约30%的患者有神经轴索变性[3]。活检病理学发现神经元或胶质细胞溶酶体内自发荧光的脂褐质沉积，包括嗜锇颗粒、曲线体、指纹体、直线体和混合沉积物，可见于脑、肌间神经丛、肌肉和皮肤，临床活检取材标本为皮肤或淋巴细胞[3,4]。
依据起病年龄，NCL分型包括婴儿型、晚婴型、青少年型、成人型。婴儿型常在1岁内以智力、运动发育落后起病，随后出现肌阵挛发作和其他形式的癫痫发作，因视网膜萎缩而失明，病情持续恶化，多数患儿在10岁前死亡[5]。晚婴型大多3岁起病，表现为难治性癫痫发作、肌阵挛、共济失调、肌张力低下和进行性智力、运动落后，多在青春期因吸入性肺炎死亡，少数患者可存活至40岁[1,5]。青少年型在4~10岁以视力受损起病，大多在10~20岁失明，该型肌阵挛较轻，其他表现包括强直-阵挛发作、行为和精神心理问题、进展性痴呆和锥体外系症状，多在起病8年左右死亡[1]。成人型可能在儿童期或青少年期起病，首发症状为痴呆、共济失调和锥体外系症状，30岁左右出现肌阵挛，该型视力多正常[1]。NCL新的分类系统同时考虑基因型和起病年龄，共14种分型（以CLN1~14表示），可对应不同的临床表型[5]。如CLN1的临床表型包括婴儿型、晚婴型、青少年型和成年型，该型的致病基因为PPT1，编码棕榈酰蛋白硫酯酶1；CLN7的临床表型包括晚婴型和青少年型，该型的致病基因为MFSD8，编码溶酶体膜蛋白[5]。除CLN9以外，其他13种分型均已明确致病基因，包括PPT1、TPP1、CLN3、DNAJC5、CLN5、CLN6、MFSD8、CLN8、CTSD、GRN、ATP14A2、CTSF、KCTD7基因。除了DNAJC5基因为常染色体显性遗传，其他基因均符合常染色体隐性遗传模式[5]。
Unverricht在1891年首次报道该病，Lundborg在1903年进一步描述[1]。ULD的特点是6~13岁起病，光敏性肌阵挛和全面强直-阵挛发作，肌阵挛主要发生于近端四肢肌肉，可以是局灶性或多灶性，可出现肌阵挛持续状态[6,7]。随着病程进展，逐渐出现共济失调、肌张力低下、意向性震颤和痴呆[6,7]。也可出现抑郁等情绪障碍。头颅MRI可正常，也可显示局部或全脑萎缩，但无特异性[3]。脑电图表现包括背景慢化、快速眼球运动（REM）睡眠期和光敏性棘慢波、多棘波发放，多数患者有广泛性癫痫样放电，约一半患者显示巨大的体感诱发电位[6,7]。
ULD的致病基因CSTB定位于21q22.3，90%的突变为5'端启动子区的十二聚合重复序列(CCCCGCCCCGCG)的不稳定扩增，重复序列在正常人中为2~3个拷贝，患者至少有30个拷贝。约14%的患者突变位于CSTB基因的编码区，复合杂合突变的患者表型更重[6,7]。CSTB基因编码的Cystatin B是半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族的一员，可能的功能是保护蛋白免受由溶酶体蛋白酶介导的胞内降解[3]。
Lafora病由Lafora和Gluelkin在1911年报道[1]。Lafora病的临床特点包括8~18岁起病、药物难治性全面强直-阵挛发作和自发性或刺激敏感性肌阵挛，随后很快进展为痴呆伴共济失调以及视力下降。患者最终完全不能自理并在发病后10年内死亡[1,3]。胞质中发现特征性高碘酸阳性的Lafora小体可以确诊，Lafora小体主要存在于神经元中，也可见于皮肤、肝脏和肌肉等组织，通常诊断的活检标本为汗腺的外分泌管[1,3]。Lafora病早期脑电图背景正常，有多灶性棘慢波，光敏性（低频光刺激）常见，游走性肌阵挛可能与脑电图异常放电没有相关性[1]。
Lafora病是常染色体隐性遗传病，由定位于6q24.36的EPM2A基因或定位于6p22的EPM2B基因突变引起。EPM2A基因编码laforin碳水化合物双重结合特异性磷酸酶，EPM2B基因编码malin泛素E3连接酶。每种基因突变导致Lafora病的病例数大致相同（约45%），其余10%的致病基因尚未明确[7,8]。近年来有早发性Lafora病的报道，患儿5岁出现肌张力低下、肌阵挛和共济失调，由PRDM8基因突变导致，PRDM8蛋白与laforin和malin相互作用，并介导两种蛋白质转移到细胞核[6]。
唾液酸沉积症于1977年由Cantz等[9]首次报道，并在1978年由O'Brien等[10]命名为"樱桃红斑-肌阵挛综合征"。晚发型和病情较轻的Ⅰ型，即"樱桃红斑肌阵挛综合征"，患者在20~30岁出现肌阵挛、视觉损伤、共济失调，该型的特征是进展缓慢、没有发育落后和畸形[1]。Ⅱ型的特征是畸形（桶状胸、脊柱畸形和骨骼发育异常）和认知落后，起病年龄可从婴儿期到十几岁不等，临床特点还包括肌阵挛、粗糙的面部特征、角膜混浊、肝肿大、视网膜樱桃红斑[11]。脑电图特征为低幅快活动。大量肌阵挛与出现于肌电之前的10~20 Hz成串正向棘波相关[6]。头颅MRI早期正常，随着病情进展逐渐出现小脑、脑桥和大脑皮层的萎缩[1]。该病由NEU1基因编码（位于6p21）的α-N-乙酰神经氨酸酶-1缺陷导致，符合常染色体隐性遗传。黄斑处樱桃红斑、尿液中唾液酸排泄增加均支持临床诊断，基因检测或培养的成纤维细胞中发现神经氨酸酶缺陷可以确诊。
MERRF是一种线粒体病，经典特征包括肌阵挛、全面性癫痫发作、共济失调、听力障碍、痴呆、身材矮小、视神经萎缩，肌肉活检可见破碎红纤维，通常为儿童期起病，早期发育正常[1,3]。脑电图显示为背景慢化，2~5 Hz广泛性棘慢波，随疾病进展而加重，也可见局灶性癫痫样放电。头颅MRI提示脑萎缩和基底神经节钙化，T2加权像可见灰质异常信号[1]。MERRF的致病基因为线粒体tRNALys基因（MT-TK基因），90%为m.8344A>G突变，其他罕见的突变位点包括m.8356T>C、m.8363G>A及m.3291T>C[12,13,14]。
20岁之前起病的DRPLA患者通常表现为PME，临床表现包括共济失调、癫痫发作、肌阵挛和进行性认知倒退、痴呆、舞蹈病[1,8]；40岁以后起病者多表现为共济失调、痴呆和不自主运动[15]。脑电图背景通常正常，可有不典型的棘慢波发放，有光敏性。尸检神经病理发现齿状核红核和苍白球变性[6]。DRPLA为常染色显性遗传病，致病基因ATN1定位于12p13.31，编码多聚谷氨酰胺片段，该基因第5外显子CAG重复序列的不稳定扩增导致该病，该片段在正常人中的重复次数为7~23，DRPLA患者中可扩增至49~75[3]。重复片段的长度越长，起病年龄越早、病情越重[6]。发现CAG序列重复异常可以确诊该病。
戈谢病是一种溶酶体贮积病，Ⅰ型可出现多系统症状，涉及肝脏、脾脏、骨髓，偶尔到肺部，没有神经系统症状；Ⅱ型和Ⅲ型有神经系统症状，起病年龄和进展速度不同，但没有绝对界限。Ⅲ型可导致严重的神经系统损害，包括水平注视异常、进行性痴呆、全面性癫痫发作、痉挛发作和共济失调，属于PME表型。戈谢病由编码溶酶体葡萄糖脑苷脂酶的GD1基因纯合突变导致[7]。病理结果为吞噬溶酶体葡萄糖脑苷脂的巨噬细胞广泛沉积[6]。注射重组人酸性β-葡萄糖苷酶GBA（rhGBA）对Ⅰ型戈谢病有效，但是对于Ⅲ型的效果仍有争议[6,7]。脾切除适用于年龄在5岁以上的巨脾伴脾功能亢进患者，为了预防脾破裂、改善出血和感染症状，对Ⅰ型和部分Ⅲ型戈谢病患者建议行脾切除术[16]。
尼曼-匹克病分为三型：A型为急性神经型，早期出现严重的神经系统症状，内脏、脑部大量鞘糖脂储积；B型为慢性非神经型，主要为内脏受累；C型为慢性神经型，表现为亚急性神经系统病程和慢性内脏鞘糖脂储积[17,18]。C型尼曼-匹克病在西欧国家发病率约为1/1.5万~1/1.2万，我国罕见[17]；临床特点包括垂直核上注视麻痹、小脑共济失调、构音障碍、吞咽困难、进行性痴呆、癫痫发作和肌张力障碍，可以有视网膜樱桃红斑，肌阵挛少见，癫痫发作一般较轻，少数病例可因癫痫持续状态死亡[17]。C型尼曼-匹克病符合常染色体隐性遗传，由定位于18q11.2的NPC1基因（95%家系）或定位于14q24.3的NPC2基因突变导致，功能缺陷的NPC1和NPC2基因的编码产物导致溶酶体中胆固醇和鞘糖脂过度沉积而发病[17,18]。该病的病理特征为全身单核巨噬细胞和神经系统发现大量含脂质的泡沫细胞，即"尼曼-匹克细胞"，部分病例在骨髓中可见海蓝组织细胞[17]。
Andermann等[19]于1986年首次报道该病，临床特点包括进行性加重的肌阵挛、构音障碍、共济失调和肾功能衰竭[1]。该病有显著的基因型-表型异质性，在一个家系携带相同突变的患者中，一些有神经系统表现，另一些仅有肾损伤[3]。病程中癫痫发作相对较少且容易控制。大部分患者在青春期前或在神经系统起病时出现蛋白尿和肾小球硬化。可因肾功能衰竭或神经源性呼吸衰竭死亡[11]。该病为常染色体隐性遗传疾病，由定位于4q21.1的SCARB2基因突变导致，该基因编码一种溶酶体膜2型蛋白，为CD36清道夫受体蛋白家族的一员，参与β葡萄糖脑苷脂酶由内质网向溶酶体转运[20]。
该病由Bassuk等[21]在2008年首次报道，患者在4~5岁时出现共济失调，随后发展为PME。临床特点包括肌阵挛、全面强直-阵挛发作（通常与睡眠相关）和共济失调，认知轻度落后或正常。肌阵挛通常累及四肢或眼球肌，面部肌肉肌阵挛可导致构音障碍[3,6]。该病符合常染色体隐性遗传，致病基因PRICKLE1的编码产物是细胞极性信号通路中的核心组成部分，参与胚胎发育期建立细胞极性[3,6]。
该病由Corbett等[22]在2010年首次报道，由于患者家族均临近北部海岸而得名。临床特点为2岁左右出现共济失调、反射消失和血清肌酸激酶升高，约6岁出现肌阵挛、癫痫发作，青少年期出现脊柱侧凸，10~20岁不能独立行走，直至疾病晚期仍可相对保存认知功能。严重的光敏性肌阵挛，全面强直-阵挛发作、失神发作和失张力发作[3]。致病基因GOSR2编码高尔基SNAP受体复合体成员2，介导高尔基囊泡转运，目前已报道的患者均为c.430G>T纯合错义突变，该突变导致GOSR2蛋白无法定位到顺式高尔基体上[11,22]。
KCNC1基因位于11p15.1，编码钾离子电压门控通道亚家族C成员，调节细胞膜上电压依赖钾离子通道的通透性[23]。KCNC1基因突变导致的PME符合常染色体显性遗传，临床表现为6~15岁出现频繁肌阵挛及强直-阵挛发作、共济失调和轻度认知受损，13~27岁因突出的肌阵挛发作无法独立行走，中年后病情相对稳定，目前报道的年龄最大的患者63岁死于肺炎及进展性的呼吸衰竭[6,23]。
KCTD7基因位于7q11.21，编码钾通道四聚体结构域包含蛋白7 [24]。KCTD7基因突变相关的PME特点为婴儿期起病，超过半数的患者有进行性加重的多灶性肌阵挛发作，伴认知落后和共济失调，起病数年后趋于稳定，可长期存活，疾病的严重程度在不同个体间差异较大，有些患者仍可以独立行走[24]。该基因突变也可导致NCL婴儿型，8~24月龄起病，肌阵挛（发热易诱发）、癫痫发作、发育落后、可有视力障碍和溶酶体贮积，癫痫难控制，预后差，多在成年前死亡，死亡原因包括癫痫持续状态或继发感染性休克[25]。
脊肌萎缩症和PME的临床关联最早于1979年报道，Zhou等[26]在2012年发现该病的致病基因为ASAH1，该基因编码酸性神经酰胺酶家族的成员，催化神经酰胺降解为鞘氨醇和游离脂肪酸，基因突变导致酸性神经酰胺酶活性下降，脊髓细胞凋亡增加。该病的临床特点为3岁左右以近端肌肉无力起病，随后出现肌阵挛发作、轻至中度认知障碍、进行性肌肉萎缩和药物难治性癫痫[27]。部分患者可出现感音神经性耳聋。病程呈进展性，可累及呼吸肌，严重者在20岁以前残疾或因反复肺部感染死亡[27]。头颅MRI正常，脑电图表现为背景慢波，广泛性棘慢波发放[27]。
Hallmann等[28]在一个近亲结婚家庭中，发现2例患者的表型非常类似于MERRF，包括严重的肌阵挛癫痫、进行性痉挛性四肢瘫、进行性视力和听力下降，进行性认知倒退。排除致病性线粒体DNA突变后，对外周血DNA进行全外显子测序，发现CARS2基因c.655G>A纯合突变，Sanger测序证实该突变在家系中共分离[28]。分析CARS2基因的信使RNA提示该突变导致第6外显子的移除，致使阅读框内缺失28个氨基酸，且该区域包括tRNACys末端发夹受体的保守区[28]。
家族性脑病伴神经系统包涵体是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，可以导致进行性痴呆，在某些病例中可表现为家族性PME。致病基因SERPINI1编码丝氨酸蛋白酶抑制剂[29]。其他导致PME的罕见病因包括非典型的包涵体疾病、神经轴索营养不良、乳糜泻、少年GM2神经节苷脂病、Hallervorden-Spatz病和阿尔茨海默病[1]。Muona等[30]报道TBC1D24基因p.Arg360Leu纯合错义突变也可导致PME。
PME的病因多为神经遗传病，尚无特效治疗方法，目前的治疗主要包括控制肌阵挛和癫痫发作、对症支持治疗和康复治疗。PME中的肌阵挛和癫痫发作通常很难控制。丙戊酸为首选药物，氯硝西泮是美国食品药品管理局唯一批准治疗肌阵挛癫痫的药物，通常用于添加治疗。高剂量的吡拉西坦可能仅对肌阵挛有效。左乙拉西坦可能对肌阵挛和全面性癫痫发作均有效。托吡酯和唑尼沙胺作为添加治疗可能有效。迷走神经刺激术可能有效，但不作为常规治疗方案[6]。避免使用已明确会加重肌阵挛的药物，包括氨己烯酸、奥卡西平、卡马西平、苯妥英和加巴喷丁。拉莫三嗪对于肌阵挛的效果无法预测，须谨慎使用[1]。丙戊酸可干扰线粒体的能量代谢，应避免用于线粒体疾病[6]。在肌阵挛暴发性加重或肌阵挛持续状态时，患者应避免所有的噪声和明亮光线刺激。急诊处理包括静脉注射苯二氮类药物（地西泮、劳拉西泮、氯硝西泮、咪达唑仑）、丙戊酸和左乙拉西坦[1,6,11]。未来的基因治疗和酶替代治疗或许可以帮助改善这一类疾病的病程[11]。大多数PME为单基因病，提示未来有可能针对单基因功能和相关通路开发治疗药物[31]。
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