PLoS Genet：揭秘参与肿瘤形成过程的端粒被调节的分子机制

近日，一项刊登在国际杂志PLoS Genetics上的研究报告中，来自西班牙国家癌症研究中心（CNIO）等机构的科学家们在阐明端粒在癌症发生过程扮演的关键角色的研究上取得了重大进展。端粒是染色体末端的特殊结构，其会随着细胞衰老而不断缩短。

文章中，研究人员率先提出，端粒蛋白复合体（shelterins）或有望成为癌症治疗的新型靶点，端粒蛋白复合体是一种包裹端粒并能起到保护作用的特殊蛋白质。随后研究人员发现，消除一种名为TRF1的端粒蛋白复合体或能阻断小鼠模型机体中肺癌和胶质母细胞瘤的发生和进展，并能阻断胶质母细胞瘤干细胞形成继发性肿瘤。

图片来源：PLoS Genetics

这项研究中，研究人员首次描述了端粒被细胞外诱导细胞增殖的信号所调节的分子机制，这种诱导细胞增殖的胞外信号还与癌症发生直接相关，这一研究发现或有望帮助开发以端粒为靶点的新型疗法来治疗多种人类癌症。

此前研究人员首次将TRF1与PI3K/AKT信号通路关联起来，这种包括mTOR的代谢通路是在多种致癌过程中经常会受到影响的通路。然而，目前研究人员并不清楚通过该途径阻断的TRF1调控是否会影响端粒的长度及其形成肿瘤的能力。AKT作为一种细胞外信号的传递器，其能被诸如营养物质、生长因子和免疫调节因子所诱发从而进入细胞内部。

文章中，研究人员开始研究确定端粒是如何参与到上述信号通路中的，首先他们利用基因编辑工具CRISPR/Cas9对细胞中的TRF1蛋白进行修饰从而使其AKT变得无应答，这样一来，TRF1和端粒就会对AKT所传递的任何细胞外信号变得不可见，这些细胞中的端粒会缩短并且会积累更多损伤，更为重要的时，细胞不在会产生肿瘤了，这就表明，端粒是AKT的重要靶点，而且其在癌症发生过程中扮演着关键角色。

研究者Blasco解释道，当TRF1不被AKT磷酸化修饰时，后者产生肿瘤的可能性就会降低；本文研究结果表明，端粒或许是细胞利用AKT通路形成肿瘤的最重要的细胞内靶点，因为，尽管AKT的功能和其所调节的成千上万的蛋白质的功能发生了改变，只有阻断AKT修饰端粒的能力或许就足以减缓肿瘤的生长。

最后研究者表示，下一步他们将会开发出机体端粒对AKT不可见的遗传修饰小鼠，而且研究者预测这些小鼠或许会对癌症产生更强的抗性。当然这或许还需要他们后期进一步研究才能够确定。

原始出处：

Raúl Sánchez-Vázquez, Paula Martínez, Maria A. Blasco. AKT-dependent signaling of extracellular cues through telomeres impact on tumorigenesis, PLoS Genetics (2021). DOI:10.1371/journal.pgen.1009410