进展｜窦性心律的心衰患者是否需要抗凝治疗？
尽管在心衰药物和器械治疗方面已取得了长足进步，心衰患者仍是发病和死亡的高危人群。
研究表明心衰和高凝状态之间存在着一定关联，无论是否合并房颤，心衰患者卒中和其他血栓栓塞事件的发生率增加。
虽然推荐合并房颤的心衰患者口服抗凝药物治疗，但这种疗法在窦性心律心衰患者中的疗效尚不确定。
近期，一篇发表在JACC心衰子刊上的综述阐述了对窦性心律的心衰患者行抗凝治疗的基本原理，探讨了目前的认识不足，对窦性心律的心衰患者抗凝提出了治疗建议，并确定了未来潜在的研究方向。
Virchow血栓栓塞三联征与心衰状态
著名的Virchow三联征提出，血流淤滞、内皮功能障碍、高凝状态是促进血栓形成的三要素。心衰患者心输出量低，右心系统充盈压升高，且心脏收缩功能下降，均加剧了血流淤滞状态，易形成血栓。
心衰患者内皮功能障碍导致一氧化氮（NO）释放减少。炎症和氧化应激进一步降低了NO的可用性。NO减少会导致周围血管收缩，促进单核细胞和血小板粘附在心脏和血管内皮表面。心衰患者内皮功能受损与临床事件独立相关。
血栓形成增加和炎症和神经激素通路激活伴随的纤溶障碍共同促进了心衰患者的高凝状态。高水平的循环血管性血友病因子（vWF因子）引起的血小板活化参与了这一过程。
总的来说，心肌细胞损伤、炎症、内皮功能障碍和微血管血栓形成共同促进了心血管事件发生。
窦性心律心衰患者血栓栓塞风险增加的证据
心衰患者的高凝状态增加了血栓栓塞事件的风险，包括卒中、心内血栓、深静脉血栓形成、肺栓塞和心肌梗死。
美国成人的卒中患病率为2.5%。
一项合并CORONA研究、GISSI-HF研究的回顾性分析结果表明，无房颤的心衰患者卒中发生率为3.4%。
一项针对289,353名心衰患者的30年随访研究显示，心衰和缺血性卒中之间具有显著相关性，尤其是新发心衰患者，在确诊心衰后的第一个月内，缺血性卒中风险可增加5倍以上。
无症状卒中在心衰患者中很常见，在扩张型心肌病患者中的发生率甚至高达35%，而在匹配的无心衰患者组发生率仅为3%。虽然射血分数降低和保留的心衰患者卒中风险均有增加，但在射血分数降低的心衰患者中卒中风险更高。
一项针对近期住院患者的研究发现，高利钠肽水平与卒中相关，提示心衰的严重程度与卒中风险相关。
一项研究显示，窦性心律的心衰患者年卒中发生率为12%，与房颤患者相似。此外，与非心衰患者相比，合并心衰的卒中患者死亡率更高、神经功能障碍更重、住院时间更长。
左心耳血栓
左心耳也是心衰患者常见的血栓形成部位。在窦性心律的心衰患者中，左心耳血栓的发生率在40%-68%之间。
左室血栓
约11%~44%的心衰患者存在左心室血栓，且患病率与左室射血分数（LVEF）呈负相关。严重的二尖瓣反流可能通过减少左心室内血流淤滞起到一定保护作用。左室舒张末压升高和局部室壁运动异常与左室血栓形成有关，这也是为何广泛前壁心肌梗死、左室室壁瘤和扩张性心肌病患者更容易发生心室血栓。
深静脉血栓形成和肺栓塞
静脉充血与淤血增加了深静脉血栓形成的风险。在一项包含71项研究的荟萃分析中，未接受血栓预防治疗的住院心衰患者有3.7%出现了症状性静脉血栓。由于肺栓塞是心衰患者常见的死亡原因，静脉血栓的发生对心衰患者的临床病程有重要影响。
心肌梗死
急性心肌梗死后生存率的提高使得冠心病成为了心衰的主要危险因素，而且一旦发生心衰，心梗发生率也会增加。针对心衰患者进行的OPTIMAL研究显示，180例尸检患者中，有57%的患者存在急性心肌梗死的证据。
另一项纳入了884,931例患者的研究显示，心衰是心梗复发的独立危险因素。在斯德哥尔摩心脏研究中，心衰使男性患者心梗复发或致命性冠心病的风险增加了2倍以上。
抗凝治疗在窦性心律心衰患者中的作用
虽然早期的华法林研究并未显示出抗凝治疗对于窦性心律心衰患者的临床益处，但一些报道却显示抗凝治疗可降低缺血性卒中的发生率。
使用华法林的观察性研究
WATCH研究显示，接受华法林、阿司匹林(162 mg/ d) +安慰剂以及氯吡格雷(75 mg / d)+安慰剂的三组患者的主要终点（首次出现死亡、非致死性心肌梗死或非致命性卒中）发生率无显著差异，但华法林组较阿司匹林或氯吡格雷组非致死性卒中的发生率更低。与阿司匹林组相比，华法林可降低心衰住院率，而华法林组大、小出血发生率均高于抗血小板药物组。
WARCEF研究显示，华法林和阿司匹林(325 mg/天)两组在缺血性卒中、颅内出血以及全因死亡的复合终点发生率方面无显著差异。与阿司匹林相比，华法林显著降低了缺血性卒中发生率(2.5% vs. 4.7%；p=0.005)的，但代价是大出血风险增加2倍。
使用直接口服抗凝药物的研究
ATLAS ACS 2-TIMI 51研究纳入了急性冠脉综合征患者，所有患者在接受抗血小板治疗的基础上，使用 2.5 mg/5 mg利伐沙班或安慰剂。与安慰剂相比，利伐沙班2.5 mg和5 mg降低了心血管死亡、心肌梗死或卒中死亡的复合主要疗效终点(分别为9.1%和8.8%)，且利伐沙班组并不增加致命性大出血发生率。在1,694例随机分组时有心衰病史的患者中，事后分析显示2.5 mg（HR: 0.59）和5 mg（HR: 0.44）利伐沙班显著降低了主要疗效终点、心血管死亡率和全因死亡率，而没有增加大出血的风险。
纳入稳定性冠心病患者的COMPASS研究比较了阿司匹林（100 mg）+2.5 mg/5 mg利伐沙班与单独使用阿司匹林，结果显示2.5 mg利伐沙班+阿司匹林组心血管死亡、卒中或心肌梗死的复合终点的发生率显著低于阿司匹林单药组（4.1% vs. 5.4%；p< 0.001)，尽管大出血发生率高于单独服用阿司匹林组（3.1% vs 1.9%；p<0.001)，颅内出血和致死性出血无显著性差异。在心衰患者中进行的事后分析显示，2.5 mg利伐沙班+阿司匹林组绝对风险降低幅度更大(2.4% vs. 1.0%)，主要心脏不良事件相对风险降低相似。
然而，COMMANDER-HF研究评价了2.5 mg 利伐沙班在近期心衰加重，LVEF<40%的窦性心律冠心病患者中的应用进行了评估，结果显示2.5 mg利伐沙班未能降低全因死亡率、心肌梗死和卒中发生率，以及作为次要疗效终点的心衰住院率。
值得注意的是，主要终点的主要贡献者——死亡率，在COMMANDER-HF研究中大幅高于ATLAS ACS 2-TIMI 51研究和COMPASS研究。且心衰住院率的阴性结果显示，该研究未能显示利伐沙班治疗的价值的原因是终点事件主要由泵衰竭驱动，而非由血栓栓塞事件驱动。尽管如此，利伐沙班在不增加出血风险的情况下，依然显著降低了33%的卒中或短暂性脑缺血发作的风险。
哪些患者可能从抗凝治疗中获益？
由于尚无充分证据显示抗凝治疗可在窦律心衰患者中产生获益，临床上并未积极在此类患者中使用抗凝治疗，但在临床实践中，应为哪些患者推荐抗凝治疗呢？
本文推荐CHA2DS2-VASc评分。另外，D-dimer水平高、超声发现（如射血分数降低、慢血流、总体纵向应变降低、左室充盈受限）以及非常规手段检测到的其他类型心律失常均可在一定程度上预测窦律心衰患者的抗凝治疗获益。
对于窦性心律心衰患者的抗凝治疗，可根据下图考虑是否应用。
总结
即使在窦性心律状态下，心力衰竭（心衰）患者也有发生血栓栓塞的风险。 血流淤滞、内皮功能障碍和高凝状态均增加了血栓栓塞的易感性。 低剂量直接口服抗凝剂（DOAC）似乎可以降低血栓栓塞风险。 在某些情况下，窦性心律心衰患者应考虑口服抗凝药物。