脊髓性肌萎缩症(SMA)首个口服药！罗氏Evrysdi治疗2年可改善或维持运动功能，在中国已进入审查!

2021年03月16日讯 /生物谷BIOON/ --罗氏（Roche）近日公布了SUNFISH研究第二部分的新的探索性2年长期数据。SUNFISH是一项全球性安慰剂对照研究，正在评估口服药Evrysdi（risdiplam）治疗年龄2-25岁的2型或卧床3型脊髓性肌萎缩症（SMA）患者。研究表明，在主要和次要终点测量中，12个月时Evrysdi治疗观察到的运动功能改善在24个月时继续改善或维持。根据疾病自然史，2型和3型SMA患者在未经治疗时，运动功能会随着时间的推移而下降。这些数据在3月15-18日举行的2021年肌营养不良协会（MDA）虚拟临床与科学会议上公布。

Evrysdi是一种液体制剂，可在家通过口服或饲管给药，每日一次，该药可用于治疗所有类型（1型、2型、3型）SMA的婴幼儿、儿童、青少年、成人患者。2020年8月，Evrysdi率先在美国获得批准。截至目前，该药已在7个国家（美国、智利、巴西、乌克兰、韩国、格鲁吉亚、俄罗斯）获得批准，并在另外30多个国家提交上市申请，包括中国。

值得一提的是，Evrysdi是第一个治疗SMA的口服疗法，也是第一个可在家给药的SMA疗法。Evrysdi是一种运动神经元生存基因2（SMN2）mRNA剪接修饰剂，通过提高运动神经元生存蛋白（SMN）的产生来治疗SMA。SMN蛋白遍布全身，对维持健康的运动神经元和运动至关重要。

在临床试验中，Evrysdi显示在不同年龄和疾病严重程度（包括1型、2型、3型）SMA患者中使运动功能获得临床意义的改善。接受Evrysdi治疗的婴儿，能够在没有支撑的情况下坐立至少5秒钟，这是SMA疾病自然病程中常见的关键运动里程碑。此外，与自然病史相比，Evrysdi还提高了无永久通气生存率。

SUNFISH研究的首席研究员、意大利罗马天主教大学儿科神经学系医学博士Eugenio Mercuri表示：“这些结果建立在SUNFISH试验的一年结果基础之上，重要的是显示了通过2年的治疗改善或稳定运动功能的持久性。此外，由于没有发现新的安全信号，这些第2年的结果可能在较长时间内支持Evrysdi有利的收益风险状况。”

SMA男孩（图片来自：drpgx.com）

SUNFISH研究第2部分的患者年龄在2-25岁之间，他们接受了Evrysdi治疗（n=120）或安慰剂和Evrysdi治疗（n=60；安慰剂组的患者接受安慰剂治疗12个月，然后接受Evrysdi治疗12个月）。这项研究评估了一些探索性的24个月终点，为运动功能及其对日常生活的影响提供了重要的见解。

调查结果表明，Evrysdi：（1）根据运动功能测量32量表（MFM-32）测量，在12-24个月期间维持运动功能改善。（2）根据改良上肢模块（RULM）和Hammersmith运动功能量表扩展版(HFMSE)测量，在12-24个月期间的运动功能增加。（3）采用MFM-32、RULM、HFMSE测量，在接受安慰剂12个月后开始服用Evrysdi治疗的患者，运动功能表现出稳定。（4）在12-24个月期间，根据护理者报告的SMAIS上肢模块测量，总得分较基线有所增加，患者报告的SMAIS得分稳定。

与第一年相比，2个治疗组在第二年观察到的严重不良事件、高级别不良事件和治疗相关不良事件减少。在12-24个月期间，Evrysdi组、安慰剂+Evrysdi组中观察到的最常见不良事件为上呼吸道感染（分别为15.8%和10%）、鼻咽炎（分别为21.7%和16.7%）、发热（分别为13.3%和10%）、头痛（分别为10%和16.7%）、腹泻（分别为7.5%和10%），呕吐（分别为11.7%和13.3%）和咳嗽（分别为10%和8.3%）。最常见的严重不良事件是肺炎（分别为6.7%和0%）和流感（分别为0.8%和0%）。

罗氏首席医疗官兼全球产品开发主管Levi Garraway医学博士表示：“这些令人鼓舞的结果证实，Evrysdi对2型和3型SMA患者的疗效和安全性随着时间推移可以维持。因此，这些发现进一步突出了这种首创的药物对不同年龄和严重程度的SMA疾病患者的潜在长期益处。”

risdiplam化学结构（图片来源：medchemexpress.cn）

Evrysdi是一种口服液体，其活性药物成分risdiplam是一种运动神经元存活基因2（SMN2）剪接修饰剂，旨在持续增加和维持中枢神经系统和外周组织中的SMN蛋白水平。越来越多的临床证明表明，SMA是一种多系统疾病，SMA蛋白的丢失可能影响中枢神经系统以外的许多组织和细胞。risdiplam口服给药后呈现全身性分布，可持续增加中枢神经系统和外周组织的SMN蛋白水平，已显示出可改善1型、2型、3型SMA患者的运动功能。

作为与SMA基金会及PTC Therapeutics公司合作的一部分，基因泰克领导了Evrysdi的临床开发。作为SMA领域一项大规模、广泛、稳健临床试验项目的一部分，Evrysdi正在超过450人中进行研究。该项目涵盖了2个月大的婴儿到60岁的老年人，他们有不同的症状和运动功能，例如脊柱侧凸或关节挛缩，也包括先前接受过其他SMA疗法的患者。该药的临床试验人群旨在代表广泛的、现实世界中的SMA疾病人群，目的是确保所有适合的患者都能获得治疗。

目前，罗氏正在开展4项全球性多中心临床研究（SUNFISH[NCT02908685]、FIREFISH[NCT02913482]、JEWELFISH[NCT03032172]、RAINBOWFISH[NCT03779334]），评估Evrysdi治疗所有类型（1型、2型、3型）SMA以及新生儿症状前SMA的疗效和安全性。

Spinraza：全球首个SMA治疗药物，已在中国获批

SMA是一种会导致肌肉无力和萎缩的运动神经元性疾病，该病属于基因缺陷导致的常染色体隐性遗传病，对患者周身上下的肌肉都会造成侵害，患者主要表现为全身肌肉萎缩无力，身体逐渐丧失各种运动功能，甚至是呼吸和吞咽。SMA是2岁以下婴幼儿群体中的头号遗传病杀手，该病是一种相对常见的“罕见病”，在新生儿中的患病率为1：6000-1:10000。据相关报道，目前中国SMA患者人数大约3-5万人。

2016年12月，来自渤健与合作伙伴Ionis开发的药物Spinraza（nusinersen）获批，成为全球首个治疗SMA的药物。该药是一种反义寡核苷酸（ASO），通过鞘内注射给药，将药物直接递送至脊髓周围的脑脊液（CSF）中，改变SMN2前信使RNA（pre-mRNA）的剪接，增加全功能性SMN蛋白的产生。在SMA患者中，SMN蛋白水平不足导致脊髓运动神经元功能退化。在临床研究中，Spinraza治疗显著提高了SMA患者的运动机能。

2019年5月，来自诺华的基因疗法Zolgensma（onasemnogene abeparvovec）获批，成为全球首个治疗SMA的基因疗法。该药通过单次、一次性静脉输注后持续表达SMN蛋白来阻止疾病进程，可解决SMA的根本病因，有望长期改善患者生存质量。

在中国市场，Spinraza于2019年2月底获批，用于5q脊髓性肌萎缩症（5q-SMA）患者的治疗。此次批准，使Spinraza成为中国市场首个治疗SMA的药物。5q-SMA是SMA的最常见类型，约占全部SMA病例的95%，该类型SMA是由5号染色体上的SMN1（运动神经元生存蛋白1）基因突变所引起的，因此得名5q-SMA。（生物谷Bioon.com）

原文出处：New 2-Year Data Show Genentech’s Evrysdi (risdiplam) Continues to Demonstrate Improvement or Maintenance of Motor Function in People Aged 2-25 With Type 2 or Type 3 Spinal Muscular Atrophy (SMA)