个案报告：粪菌移植后阿尔茨海默病症状快速改善
阿尔茨海默病，俗称老年痴呆，是一种老年人中常见的中枢神经系统退行性疾病，是痴呆症中最常见的一种形式，占所有痴呆的60%-80%。该病的特点是渐进性记忆丧失、认知功能障碍和脑内β-淀粉样蛋白肽的积累。随着年龄的增长，该病的发病率也越来越高，65岁以后，年龄每增加5岁，发病率翻一番。在老龄化日趋显著的情况下，阿尔茨海默病已经成为一个严重的社会公共卫生问题，其高发病率和高致残率已经成为影响人类健康的重大疾患。目前全世界约有4680万人患有阿尔茨海默病或相关痴呆。考虑到阿尔茨海默病对健康和经济的影响，针对阿尔茨海默病潜在病因的治疗或改变疾病的病程是非常有意义的。
越来越多的实验和临床数据表明，肠道菌群与某些神经系统疾病的发病机制有关，包括自闭症、帕金森病和多发性硬化。最近，在阿尔茨海默病患者中也观察到了肠道菌群组成的改变，提示肠道微生物在阿尔茨海默病的发病机制中可能发挥作用。这一假设在动物模型中得到了证实，例如，与拥有正常肠道细菌的对照组小鼠相比，无菌的β-淀粉样蛋白前体蛋白转基因小鼠的脑内淀粉样蛋白病变明显减少。肠道中的某些细菌也能分泌大量的淀粉样蛋白和脂多糖，这是阿尔茨海默病的一个显著特征。
粪菌移植是将健康供体的粪便细菌移植到疾病个体的肠道中，重建患者的肠道菌群而达到治疗疾病的目的。这种方法是调节肠道菌群最有效的方法。这一方法最初被用于艰难梭菌感染的治疗，在那些难以治疗的病例以及随后的随机对照试验中，粪菌移植的治愈率始终达到90%以上。粪菌移植因此也得到了广泛的重视。自那以后，粪菌移植也被报道在许多肠道以外的疾病中具有很好的效果，包括自闭症和多发性硬化。近日，《国际医学研究杂志》上报道了一例患者在接受粪菌移植治疗复发性艰难梭菌感染后，阿尔茨海默病的症状得到了迅速改善。
个案报告
一位82岁的男性由于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌肺炎住院后出现复发性艰难梭菌感染。患者此前曾多次使用万古霉素、万古霉素与甲硝唑、非达霉素等抗生素治疗艰难梭菌感染无效。
同时，患者由于记忆和认知能力逐渐下降，正在接受阿尔茨海默病的治疗，服用美金刚和多奈哌齐。患者的痴呆症状包括思维混乱、记忆丧失、抑郁和情绪低落。在简易精神状态评定量表（MMSE）中，患者得分为20分，表明有轻度认知障碍。患者的妻子报告说，他似乎不再喜欢社交，在准备食物、洗澡和服药等基本任务上不能完全自理。神经精神病学测试显示，他在记忆和语义语言能力、非语言学习以及分散注意和反应抑制等方面都有明显缺陷。
在跟患者详细讨论了粪菌移植手术的潜在风险和益处后，患者决定接受一次粪菌移植来治疗其艰难梭菌感染，使用患者85岁的妻子的粪便作为供体。患者妻子智力敏锐，情绪正常且稳定。手术后，患者的艰难梭菌感染症状缓解，2个月后复查粪便检测为阴性。
然而，令人惊喜的是，在术后2个月的随访中，患者的妻子报告患者的精神敏锐度和情绪的改善。神经科医生重新进行了MMSE测试，患者得分26分，表明认知正常。粪菌移植4个月后，患者报告记忆持续改善。患者甚至记起了他女儿的生日，这是他以前不记得的，他可以纠正医生对他的症状的回忆。粪菌移植6个月后，患者的情绪有明显改善，互动性更强，表现出更多的情感表达。MMSE测试显示，患者的得分进一步增加到29。
这是第一例因艰难梭菌感染复发而经粪菌移植治疗后报道阿尔茨海默病症状迅速逆转的病例。阿尔茨海默病症状早在粪菌移植后2个月就有改善，并且到6个月后仍持续改善，症状没有明显反弹。症状的缓解是循序渐进的：首先，在粪菌移植后2个月，患者的精神敏锐度提高，情绪改善，然后在粪菌移植后4个月和6个月，患者的记忆和情绪有明显改善，并伴有更多的情感表达。这些发现与患者MMSE评分的改善是一致的，在粪菌移植后2个月，MMSE评分上升到正常认知范围内。在2个月的随访中，通过粪便检测也确认了艰难梭菌感染的根除。
肠道菌群在神经功能障碍中的核心作用
肠道菌群在神经功能障碍中的核心作用已经越来越受到认可。在自闭症、帕金森病和多发性硬化中，关于患者肠道菌群组成的改变一直有报道。通过调节肠道菌群，包括粪菌移植，在这些疾病中也观察到快速而显著的改善，这也进一步证实了肠道菌群的重要作用。
在一项18名自闭症儿童的开放标签研究中，2周的万古霉素处理后，每天进行粪菌移植，持续7-8周，可显著改善自闭症的核心症状，在2年的随访中，这种改善持续存在。
此外，在3名患有多发性硬化症和潜在胃肠道症状的患者中，经过5-10天的粪菌移植后，主要神经系统症状得到了逆转，并导致疾病的长期缓解。同样，一名61岁的继发性进行性多发性硬化的女性患者，因艰难梭菌感染复发，经粪菌移植治疗后病情稳定超过10年。
另外，在一个患有肌阵挛肌张力障碍的患者中，有报道称在使用万古霉素、利福昔明和甲硝唑调节肠道菌群以治疗慢性腹泻时，其震颤和功能缺陷有了显著改善。
在另一项研究中，一名长期便秘的71岁男性帕金森病患者在使用万古霉素、甲硝唑和秋水仙素治疗便秘时，帕金森病症状也迅速减轻。
肠道细菌影响阿尔茨海默病的可能机制
肠道细菌可能通过多种机制参与阿尔茨海默病的发病：
肠道和中枢神经系统之间存在着微生物介导的双向信号通路，许多大脑中调节情绪和认知的神经递质，比如5-羟色胺、多巴胺和γ-氨基丁酸，大多是在肠道中合成的且需要肠道细菌的参与。γ-氨基丁酸的功能障碍已经被证明在阿尔茨海默病中发挥作用，在阿尔茨海默病患者死后的反应性星形胶质细胞中发现了异常高的γ-氨基丁酸水平。
分子模拟是一种病原体用来获得对宿主的竞争优势的策略。当微生物蛋白和宿主肽之间的相似性导致自身反应性T细胞或B细胞交叉激活并失去自我耐受性时，就会发生这种情况。化脓性链球菌感染后的风湿热就是一个典型的例子：链球菌M蛋白与心肌肌球蛋白之间的抗原交叉反应导致心肌组织受损。虽然目前的研究重点是分子模拟在自身免疫性疾病中的作用，但是这一机制也可能在阿尔茨海默病的发生中发挥作用。神经细胞之间β-淀粉样蛋白斑块的累积是阿尔茨海默病的一个标志。淀粉样蛋白可由多种致病性和非致病性细菌分泌，在细胞粘附和生物膜形成中发挥重要作用。有趣的是，微生物分泌的淀粉样蛋白和阿尔茨海默病相关的β-淀粉样蛋白都能被相同的Toll样受体复合物所识别。微生物分泌的淀粉样蛋白和阿尔茨海默病中的β-淀粉样蛋白三级结构之间的相似性可能触发抗原交叉反应，从而可能引发阿尔茨海默病中β-淀粉样蛋白斑块的累积。
最后，肠道菌群失调本身可能促进阿尔茨海默病的发生。肠道菌群失调诱导的肠道通透性增加可能导致持续性的全身性炎症、血脑屏障的破坏，最终导致神经退行性病变。
粪菌移植改善阿尔茨海默病的可能机制
神经炎症在阿尔茨海默病的发病机制中起着重要的作用，其特点是促炎细胞因子水平升高，受损区域小胶质细胞聚集。肠道菌群对阿尔茨海默病神经炎症的影响仍不清楚，粪菌移植在该病中的确切作用机制也不清楚。然而，粪菌移植的免疫调节作用是公认的。
在人类和动物模型中，粪菌移植也被证实都能通过下调促炎细胞因子水平和促进抗炎反应，来改善慢性结肠炎。此外，类似的有益作用也在其它一些具有炎症成分的疾病中被观察到。因此，粪菌移植可能通过改变循环细胞因子水平对阿尔茨海默病的认知功能产生积极影响。
另外，粪菌移植可能通过恢复先前受损的肠道屏障功能，阻止中枢神经系统中调节情绪和认知并导致炎症的神经活性化合物和代谢物的易位。
当然，我们还迫切需要进一步的研究来阐明粪菌移植改善阿尔茨海默病的确切机制。
总而言之，这是第一个记录在案的复发性艰难梭菌感染患者经过粪菌移植后后迅速逆转阿尔茨海默病症状的案例。虽然只是个案，但是这无疑更进一步证明了肠道菌群和神经功能障碍之间存在因果关系，表明肠道菌群在阿尔茨海默病的病理发生中具有重要作用。调节肠道菌群是一种极有前景的治疗阿尔茨海默病的途径。