婴儿血管瘤局部应用噻吗洛尔后的系统性暴露

Beth A. Drolet, MD,^a Felix Boakye-Agyeman, MD,^b Barrie Harper, BSMT (ASCP), PMP,^b Kristen Holland, MD,^a Andrew Lewandowski, PhD,^c Nicole Stefanko, MD,^a and Chiara Melloni, MD, MHS,^b on behalf of the Pediatric Trials Network Steering Committee.

执行主编：马琳 北京儿童医院

审校：周城 北京大学人民医院

翻译：穆潺 重庆医科大学附属第一医院皮肤科

短文

编者按：由于与口服相比，局部应用β-受体阻滞剂具有更高的安全性，因此超说明书使用眼用噻吗洛尔已被迅速用于治疗婴儿血管瘤。我们检测了接受眼用噻吗洛尔制剂治疗皮肤血管瘤的儿童的噻吗洛尔血浆浓度。

2岁以下的儿童被纳入一个多中心、机会性、药代动力学研究。收集血浆采样3天以内发生的与噻吗洛尔有关的剂量、剂型、血管瘤特征和严重的意外不良反应的数据。在为期90天的研究期间，随时收集有关紧急医疗保健的信息。采用液相色谱-紫外分光光度法测定血浆药物浓度，分析血浆浓度对数转换值与临床变量的关系。

共76名儿童（中位年龄为6.7个月）提供了92个样本；75名儿童接受0.5％的浓度（67例使用凝胶态的药液，8例使用药液），1名儿童使用0.25％凝胶态药液。大多数患儿每天使用两次，每次1滴。92份血浆样品中，在86份样品（93％）中检测到了噻吗洛尔；药物的血浆浓度变化很大，其中80％浓度超过0.2 ng/mL，这一血浆浓度已被证实对成人具有可测量的全身阻断活性。我们原本预测小婴儿的血浆浓度会更高，但发现较大的婴儿（6-12个月）的血浆浓度最高（图1）。随后，我们分析了血管瘤大小和厚度对血浆浓度的影响。其中只有血管瘤厚度能明显预测血浆浓度。血管瘤厚度的增加（图2）与血浆浓度的升高有关（P = 0.02）。不同的噻吗洛尔剂型、患儿性别、用药部位、血管瘤表面积、溃疡或血管闭塞与导致药物浓度间无显著差异。

在3天的随访期间内无严重意外不良事件，在90天的研究期间也没有记录到需紧急评估的事件。一名受试者在采样时被记录到无症状性心动过缓，其噻吗洛尔血浆浓度为0.79 ng/mL。两名儿童接受了上呼吸道感染的评估，两名记录了发烧和咳嗽，但未报告支气管痉挛。

Püttgen等人证实，噻吗洛尔对薄的血管瘤有更好的治疗效果，并推测局部外用噻吗洛尔可能无法渗透到足以治疗厚的血管瘤的深度；然而，最近的一项试验表明，较高的血浆浓度与血管瘤反应无关，提示除皮肤渗透以外的因素会影响疗效。也许，在薄的血管瘤中，噻吗洛尔的皮肤浓度更高，在较厚、血管化程度更高的血管瘤中会失去局部治疗作用，在这种情况下，噻吗洛尔可能会迅速扩散到毛细血管中，并被运送出血管瘤，进入循环系统。血管瘤的血管形成高峰出现在6到8个月大时，此时血管瘤已达到最大厚度；皮肤血管形成增加可能加快了药物扩散到外周循环系统的速度，从而导致大婴儿的血浆浓度升高。在我们的入组人群中所发现的3个血药浓度极端异常值都是超过6个月大的婴儿，并且有非常厚的血管瘤；矛盾的是，这些孩子的家庭由于感觉到全身药物暴露浓度增加和不良事件的风险而拒绝口服普萘洛尔。

图1出生后年龄与噻吗洛尔剂量标准化血浆浓度的关系。出生后年龄（月）与噻吗洛尔剂量标准化血浆浓度（ng/mL/mg）；灰线是局部加权的散点平滑回归线。

图2血管瘤厚度与噻吗洛尔剂量标准化血浆浓度的关系。噻吗洛尔剂量标准化血浆浓度（ng/mL/mg）对应血管瘤厚度和最后一次给药后的时间（time after lastdose，TALD）。方框中的黑线表示中间值，每个方框的长度表示四分位间距。上界延伸1.5倍于框宽的四分数间距（y刻度的对数）。单个实点表示异常值。

一项正在进行的Ⅱ期前瞻性临床试验（NCT02913612）将更好地评估噻吗洛尔治疗血管瘤的剂量效应和安全性。在此之前，我们的数据和以前的文献一样，是具有临床相关性的；局部使用噻吗洛尔可以治疗小的、薄的血管瘤。我们建议不要每天不超过2滴0.5%噻吗洛尔滴剂，这是安全数据报告的剂量。治疗厚型血管瘤应考虑口服β-受体阻滞剂，因为研究表明，局部使用噻吗洛尔疗效较差，且我们已经证明系统性暴露浓度更大。尽管局部应用噻吗洛尔会导致系统性药物暴露量大，与口服β受体阻滞剂相似，但它似乎具有良好的耐受性，回顾性研究和荟萃分析报告显示，每天滴1或2滴的婴儿很少发生不良事件。当必要的应激反应被抑制（禁食、生病）时，儿童可能最容易受到β受体阻滞剂不良事件的影响。因此，治疗时应考虑在严重疾病、支气管痉挛或口服摄入减少的情况下停止局部和口服β受体阻滞剂。

参考文献略

https://doi.org/10.1016/j.jaad.2019.02.029

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