痴呆相关精神障碍:匹莫范色林应答 短期还是长期用药?

相当大比例的痴呆患者伴有精神障碍,包括幻觉和妄想,不仅表明患者痛苦不堪,照护者也是压力山大。对此症状干预,抗精神病药是一把双刃剑,原则上需尽量减少使用。2021年7月,发表在《N Engl J Med》的一项3期、双盲、随机、安慰剂对照的停药研究,探索并比较了新药匹莫范色林治疗12周应答患者,停药还是继续用药的有效性和安全性。

痴呆相关精神障碍 抗精神病药是双刃剑
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痴呆的最常见病因——阿尔茨海默病、路易体痴呆、帕金森病性痴呆、血管性痴呆和额颞叶痴呆,可能都与幻觉和妄想有关。这种痴呆相关精神疾病综合征可导致行为错乱,增加照护者负担,降低生活质量,认知能力快速下降。

无论潜在为哪种痴呆亚型,典型和非典型抗精神病药物常超说明书用于精神病性症状的管理,但因会加重帕金森病风险和具有其他副作用,路易体痴呆患者应谨慎使用。

抗精神病药可能对痴呆相关精神障碍有中度短期疗效,但也可能与认知恶化、锥体束外效应、镇静、跌倒和代谢异常有关。这些药物说明书中的警告,甚至包括增加老年患者死亡风险。这种情况造成临床指南倾向于尽量减少抗精神病药的使用,当初步治疗未观察到改善时须停止药物,有改善后再考虑继续使用。

匹莫范色林是一种5-羟色胺受体调节剂,主要作用机制为选择性5-羟色胺2A亚型受体(5-HT2A)反向激动剂和拮抗剂,在体外,对5-HT2C活性较小,对其他受体没有明显活性。这些特点不同于传统抗精神病药。传统抗精神病药与D2多巴胺受体结合,对其他受体也具有不同程度的活性,包括组胺和毒蕈碱受体。

在一项为期6周的匹莫范色林治疗帕金森病相关精神障碍中幻觉和妄想研究中,认知障碍亚组使用匹莫范色林,精神评分自基线有变化,且变化好于认知未损伤患者。对疑似阿尔茨海默病相关精神障碍患者进行的短期、双盲、安慰剂对照研究中,一半以上患有脑血管疾病,在精神障碍更严重患者中,匹莫范色林的作用较大。

痴呆相关精神障碍:对匹莫范色林应答者 继续用药复发风险明显低于停药
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匹莫范色林对各种病因痴呆相关精神障碍的影响,尚不清楚。发表在《N Engl J Med》的该项研究,对此展开分析。

这是一项3期、双盲、随机、安慰剂对照研究,纳入阿尔茨海默病、帕金森病性痴呆、路易体痴呆、额颞叶痴呆或血管性痴呆相关精神障碍患者。患者接受匹莫范色林超说明书治疗12周。

在第8周和第12周,那些SAPS-H+D评分(得分越高表明精神障碍越严重)自基线下降至少30%以及CGI-I得分减少1(非常改善)或2分(很大改善)的患者,按1:1的比例,随机分配继续接受匹莫范色林或安慰剂的组中,为期26周。

在事件-时间分析中,主要终点指标为精神障碍复发,定义为以下任何一种:SAPS-H+D评分增加至少30%、CGI-I得分增加6分(较差)或7分(非常差)、痴呆相关精神障碍住院治疗、停止试验方案或因缺乏疗效退出研究、或使用抗精神病药治疗痴呆相关精神障碍。

在392名处于开放标签期的患者中,41人因管理原因或没有疗效而退出研究;剩余的351名患者中,217名(61.8%)持续应答,其中105人随机分配至匹莫范色林组,112人分配至安慰剂组。

匹莫范色林组的95名患者中,12名患者(13%)复发,安慰剂组99名患者中,28名患者(28%)复发(风险比,0.35;95%CI,0.17~0.73;P=0.005)。

在双盲期,匹莫范色林组105名患者中,43人(41.0%)发生不良事件,安慰剂组112名患者中有41人(36.6%)。

匹莫范色林可导致头痛、便秘、尿路感染和无症状性QT间期延长。

由此,作者认为,对匹莫范色林有应答的痴呆相关精神障碍患者,与停药相比,继续匹莫范色林的复发风险更低。

匹莫范色林应答者的复发风险 继续用药比停药低16个百分点
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该项研究在多种神经退行性疾病患者中,考察了如果对匹莫范色林治疗持续应答,随后中断治疗对精神障碍复发的影响。结果显示,随机后,那些继续接受匹莫范色林的患者,精神障碍复发的比例为13%,而那些换为安慰剂的患者,精神障碍复发的比例为28%,估计差异为16个百分点。

此外,与安慰剂相比,匹莫范色林组因任何原因退出研究的风险也较低。

由此可见,多种病因导致的痴呆相关精神障碍患者,如果对匹莫范色林应答,可考虑继续长期用药。

(选题审校:王冠儒  编辑:常路)

(本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校,环球医学资讯编辑完成。)

(专家点评:本研究是对痴呆相关精神疾病新药物的探索性研究。)

参考资料:

N Engl J Med. 2021 Jul 22;385(4):309-319.

Trial of Pimavanserin in Dementia-Related Psychosis

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34289275/

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