系统性红斑狼疮会不会是我国第一批受益于干细胞的疾病？
本文首发自博雅干细胞
作者：上海大学 Dr.ZHU
专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授
2019年，间充质干细胞治疗难治性红斑狼疮的相关项目顺利通过国家科学技术奖初评且建议等级为二等奖。今年6月，间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮的新药临床试验申请获得国家药品审评中心受理，采用的是围产组织来源的间充质干细胞。这些信号给人以希望。
在过去的60年里，只有一种生物制剂类新药被批准或许可用于系统性红斑狼疮，即贝利尤单抗。未来将迎来生物治疗药物的时代。科学研究认为，用正常的免疫系统替代功能失调的免疫系统将是另一个富有成效的策略：首先，通过使用载体——病毒载体或包装成脂质体的裸质粒来改变系统性红斑狼疮基因型，将新基因导入免疫细胞或干细胞，这种方法已经在系统性红斑狼疮小鼠模型中显示出希望。另一方面，尽管这种疾病的死亡率很高，但自体干细胞移植或间充质干细胞移植都有可能长期缓解甚至治愈。
系统性红斑狼疮缺乏效率更高的疗法
系统性红斑狼疮（SLE）是一种多发于青年女性的、具有皮疹、累及多脏器的自身免疫性炎症性结缔组织疾病，主要由自身抗体介导，因免疫复合物清除障碍而导致其在肾脏、关节、血管系统和皮肤等组织中积累，从而导致促炎细胞因子的分泌。
图片来源：DOI: 10.1038/nrdp.2016.39
系统性红斑狼疮的发病率根据研究人群的不同而呈现多样性，普遍女性的发病率比男性高5-10倍。系统性红斑狼疮患者的主要死亡原因包括并发心血管疾病、脑血管疾病、呼吸系统疾病、肾功能衰竭和感染。
虽然近年来新疗法的发展，使这种疾病的死亡率比上世纪50年代大幅下降，但它的死亡率仍然相当惊人。此外，这种持续下降的斜率模式在近几十年已经急剧减少，这表明缺乏开发新的、效率更高的治疗方法。
当前治疗系统性红斑狼疮的药物包括糖皮质激素、霉酚酸酯、他克莫司、环孢霉素、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等，以及最近 FDA批准的一个类生物药物贝利尤单抗。但是，这些治疗有很多副作用，例如毒性和引发其他疾病。若长期使用皮质类固醇可能会导致高血压、睡眠障碍、II型糖尿病、骨质疏松、肺炎、带状疱疹和真菌感染等疾病的发生率增加。此外，这些疗法并非总能治愈，努力寻找没有上述缺点的新疗法迫在眉睫。
近年来，科学研究发现间充质干细胞具有治疗系统性红斑狼疮的巨大潜力[1]，间充质干细胞具有对免疫细胞（包括T细胞、B细胞、NK细胞和巨噬细胞）的免疫调节功能，或将成为系统性红斑狼疮前景广阔的生物疗法。
间充质干细胞：有望治愈SLE的生物疗法
间充质干细胞是在成人和胚胎中发现的非造血性多能干细胞，可分化为结缔组织细胞，包括脂肪细胞、成骨细胞、软骨细胞、成肌细胞和神经细胞的早期祖细胞。间充质干细胞存在于包含结缔组织的所有器官中，还可以从成年和胎儿围产组织中分离出来。由于易于获取，能快速在体外增殖以及具有自体移植的可行性，间充质干细胞已成为再生医学中临床应用研究的首选。
间充质干细胞具有免疫抑制和抗炎作用，可以通过细胞间接触或依赖分泌可溶性因子来介导。由于这些干细胞具有改变免疫细胞反应的潜力，因此是自身免疫性疾病细胞疗法的热门候选药物。
已经有多项临床前以及临床研究评估了间充质干细胞在多种自身免疫和炎症性疾病中的免疫调节作用，包括系统性红斑狼疮，糖尿病，多发性硬化症，克罗恩病，溃疡性结肠炎和骨关节炎[2]。
图片来源：DOI: 10.1038/nrdp.2016.39
今年发表的文献显示，1名18岁患有系统性红斑狼疮和皮质激素相关的广泛双侧症状膝关节骨坏死女性，在超声引导下注射自体骨髓抽吸浓缩物（BMAC）进行治疗，骨髓吸取浓缩液是多种细胞表型的异质混合物，包括骨髓来源的间充质干细胞。
3个月后，患者疼痛几乎消失，12个月后，核磁共振显示骨成熟，明显减少膝关节水肿和软骨下液量，无塌陷/碎裂迹象。该患者的临床和影像学显著改善表明，BMAC内注射有效地恢复了受损的骨结构，BMAC植入的坏死区也通过重建体内成骨细胞分化和血管增殖的微环境，从而促进骨修复[3]。
图片来源：doi: 10.3389/fbioe.2020.00202
从Clinicaltrials.gov搜索干细胞治疗系统性红斑狼疮，可以搜到近30个项目正在进行或是已经完成，随着更多临床研究的开展，未来干细胞治疗有望造福更多患者。
国内干细胞治疗SLE迎新发展机遇
在过去20多年中，干细胞治疗系统性红斑狼疮的研究已经获得初步临床疗效。在国内，干细胞治疗红斑狼疮相关项目的发展再次让人看到了这种治疗方案的巨大潜力。
从南京鼓楼医院官网获悉[4]，2019年度国家科学技术奖励大会在北京举行，南京鼓楼医院孙凌云教授团队项目“异体间充质干细胞治疗难治性红斑狼疮的关键技术创新与临床应用”获国家技术发明奖二等奖。该团队在国际上首先开展异体间充质干细胞治疗红斑狼疮等自身免疫疾病的临床研究，至今已完成1262例。
我国高度重视干细胞治疗科技的临床研究与转化。2016年至今，“干细胞及转化研究”重点专项连续获得国拨经费的支持。此外，我国干细胞新药注册申报迎来了发展的新局面，国家相继出台政策大力推动干细胞新药的研发和申报。《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》的颁布明晰了干细胞治疗作为药品申报的标准， 同时“60天临床试验默示许可”的新药审批新制度，给我国干细胞新药的研发和申报提供了新发展机会。
展望
间充质干细胞可以抑制系统性红斑狼疮患者的自身免疫反应，在特定微环境诱导下对受损组织进行修复，从而从一定程度上减轻患者自身免疫反应强度和抑制全身系统性损伤的持续性发展，理论上讲是一种可靠的理想治疗手段。未来的挑战是阐明引发和延续这种疾病的关键机制。了解这些机制将使临床医生、科学家和患者实现他们的共同目标，即治愈仍然造成相当高发病率和死亡率的疾病。
参考文献：
1. Xinran Yuan, Xiaodong Qin, Dandan Wang,et al. Mesenchymal Stem Cell Therapy Induces FLT3L and CD1c + Dendritic Cells in Systemic Lupus Erythematosus Patients. Nat Commun. 201910(1):2498 doi: 10.1038/s41467-019-10491-8.
2. A Fathollahi, N B Gabalou, S Aslani. Mesenchymal Stem Cell Transplantation in Systemic Lupus Erythematous, a Mesenchymal Stem Cell Disorder. 2018 27(7):1053-1064. doi: 10.1177/0961203318768889. Epub 2018 Apr 9.
3. Dimitrios Kouroupis, Amir F Ahari, Diego Correa, et al. Intralesional Injection of Bone Marrow Aspirate Concentrate for the Treatment of Osteonecrosis of the Knee Secondary to Systemic Lupus Erythematosus: A Case Report Front Bioeng Biotechnol. 2020 8:202. doi: 10.3389/fbioe.2020.00202. eCollection 2020.
4.https://www.njglyy.com/yydt/detail.asp?ID=3978
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