获临床批件！国内干细胞治疗脑卒中还有多远？
编者按
随着干细胞新药申请获得临床批件，人们对脑卒中的再生医学治疗策略有了更大的期待。近年来，有多种类型的干细胞在临床治疗脑卒中的研究中得到应用，并且陆陆续续有成果输出。那么，当前国内外基于干细胞治疗脑卒中的策略都有哪些？我国的发展现状有如何？本文将揭晓。
本文首发自博雅干细胞，作者Dr韦
专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授
根据国家药品监督管理局药品审评中心的数据，又一款干细胞新药申请获得临床试验默示许可（受理号JXSL1900126），药品名称为“缺血耐受人同种异体骨髓间充质干细胞”，适应症为缺血性脑卒中。截止目前，国内共有6款干细胞新药申请获得临床批件。
这是一款进口的干细胞在研新药，由美国Stemedica公司生产，九芝堂成为了这款干细胞在研新药的国内承接方。IND获批后，该新药将在首都医科大学附属北京天坛医院开展临床试验。
脑卒中（俗称中风）是造成全世界致死和致残的第二大常见疾病，是一种急性脑血管疾病。脑卒中通常分为两大类：缺血性脑卒中和出血性脑卒中，而其中缺血性脑卒中约占总体患病人群的75~85%。
目前针对缺血性脑卒中的常用治疗手段仍然是药物治疗和手术治疗，但是因为神经损伤具有的不可逆性，现有的治疗手段并不能达到令人满意的效果。干细胞治疗的发展，为脑卒中患者提供了再生医学的治疗策略。
基于干细胞的脑卒中治疗策略
干细胞具有自我更新能力，可替换脑组织损伤细胞，分化为神经系统组成所必需的各种类型细胞。研究发现，在动物缺血性脑卒中模型中，干细胞治疗可促进缺血性脑卒中后的恢复，可通过抑制炎症和凋亡发挥神经保护作用，降低脑梗死体积，通过释放营养因子和生长因子等增强内源性修复机制 ，而且移植后的干细胞在宿主内分化、替代和整合，进而替代脑损伤细胞，发挥治疗作用[1]。
在脑卒中治疗研究中，常用的干细胞类型有外源性干细胞和内源性神经干细胞，外源性干细胞包括胚胎干细胞、造血干细胞、神经干细胞、间充质干细胞以及诱导多能干细胞等。
近年来，基于神经干细胞的脑卒中治疗策略取得了一定的临床研究效果，并且相继有项目输出成果。
目前认为，神经干细胞治疗脑卒中的机制有以下两种：第一是通过脑内移植神经干细胞及内源性神经干细胞促进神经再生，替代受损的神经元，以重建和修复受损的脑神经通路，第二是神经干细胞通过脑内、静脉或动脉内递送至大脑，以旁分泌的方式促进免疫调节、神经保护机制、内源性神经再生和血管新生。
2019年，我国解放军总医院在《干细胞转化医学》（Stem Cells Translational Medicine）杂志上公布，神经干细胞移植有助于脑卒中偏瘫患者运动功能的恢复[2]。9名年龄在30至65岁之间的偏瘫患者参与了这项临床研究，他们在中风后5-24个月接受人源神经干细胞NSI-566脑内移植，NSI-566被移植至脑内梗塞灶附近。结果表明，人源神经干细胞NSI-566治疗偏瘫性脑卒中拥有一定的临床益处。
当前，美国科研团队正在进行一项新的临床试验（NCT03629275），探讨注入大脑受损区的神经干细胞在研药物（CTX0E03 DP）能否改善缺血性脑卒中后持续残疾患者的功能，例如改善手臂或腿部功能。这款在研药物曾在34名缺血性脑卒中患者中进行过研究。clinicaltrials.gov系统显示该项目目前处在临床II期，正在招募中（Recruiting），招募人数约为110名，项目预计完成日期为2020年5月。
科学研究发现，间充质干细胞与神经干细胞一样都具有对损伤的神经细胞进行补充甚至替代的作用。
2017年有一篇研究论文，作者筛选了来源于中外的千余篇间充质干细胞治疗缺血性脑卒中的研究进展的相关文献，对686例患者进行了分析。他们发现，间充质干细胞对缺血性脑卒中患者的神经功能恢复具有一定的治疗作用，但是对于患者的日常生活能力恢复效果仍然有限。与此同时，细胞输注途径、细胞注射剂量、细胞类型等因素对临床结果也会造成影响[3]。
当前，美国Athersys公司开发的异体间充质干细胞治疗产品MultiStem正处在III期临床试验阶段，计划在美国及欧洲的50多家顶级中风中心招募约300名患者，希望通过更加严苛的临床试验证明该疗法在治疗脑卒中的有效性。
除了干细胞移植，近年来干细胞分泌的外泌体也成为了治疗脑卒中的新策略。
外泌体是由细胞分泌的小囊泡，囊泡里面有源自于细胞的蛋白质和核苷酸等生物分子。干细胞分泌的外泌体具有减少细胞凋亡、减轻炎症反应、促进血管生成、抑制纤维化、提高组织修复潜力等生物学功能，是许多疾病的治疗突破口。
乔治亚大学再生生物科学中心与一家名为ArunA Biomedical的公司联合开发了一种基于干细胞外泌体（被称为AB126）的脑卒中新疗法，使用人体神经干细胞产生的外泌体，可以减少脑损伤，并加速动物模型中大脑的自然愈合倾向。
国内发展解析
近年来，干细胞治疗脑卒中在国内有了新的发展机遇。国家相继出台政策大力推动干细胞新药的研发和申报。“60天临床试验默示许可”的新药审批新制度，给国内干细胞治疗脑卒中新药的研发和申报提供了新的发展机会。我国第一款治疗脑卒中的干细胞新药临床试验申请就是在这种新制度下快速获得了批准。
从市场角度，除了当前获得临床批件的这款脑卒中干细胞在研新药，其他脑卒中干细胞疗法也已经进入国内市场。国内企业已经开始考虑这类疗法的开发生产以及商业化。2019年上海复兴医药与国外干细胞技术公司ReNeuron达成协议，复兴医药可在中国境内及领域内独家临床开发、生产和商业化针对脑卒中后稳定期治疗的干细胞治疗产品（CTX产品）。
CTX产品是一种人神经干细胞系，早期研究表明，这种产品可以通过释放神经营养因子，形成新的微血管群和新的神经连接，修复损伤细胞与坏死组织，从而有利于脑中风后残疾患者肢体运动功能的恢复。目前该产品已经在英国完成临床前、I期和单臂II期临床试验，并且正在美国开展多中心、随机、双盲、安慰剂对照的IIb期临床试验。
在国家层面，政府高度重视干细胞治疗脑卒中的发展，一些相关项目获得了国家财政经费拨款支持。
例如，中国医学科学院北京协和医院牵头承担的《神经干细胞脑内精准移植治疗脑卒中的临床研究》被纳入了“干细胞及转化研究”重点专项2018年拟立项项目，并获得了中央财政拨款1983万元的资助；上海交通大学牵头的《负载多种干细胞和外泌体的可注射多功能微支架构建及其对缺血性卒中的修复研究》获得413万元的中央财经经费的支持。
2018年我国台湾卫生福利部正式发布的《特定医疗技术检查检验医疗仪器施行或使用管理办法修正条文》，开放了六种细胞治疗项目的临床应用，并明确了相对应的适应症，其中就包括了自体骨髓间质干细胞可用于慢性缺血性脑卒中。
从临床研究角度，当前国内有近10项干细胞治疗缺血性脑中风相关的临床研究项目登记在clinicaltrials.gov系统上，涉及的细胞种类包括自体骨髓间充质干细胞、脐带间充质干细胞、自体内皮祖细胞、自体造血干细胞以及神经干细胞。
随着临床试验的进展，干细胞治疗脑卒中在国内上市值得期待，这对于脑卒中患者来说，必将迎来新的曙光。
参考文献：
[1] Stem cell transplantation therapy for multifaceted therapeutic benefits after stroke
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0301008216301150
[2] Stable Intracerebral Transplantation of Neural Stem Cells for the Treatment of Paralysis Due to Ischemic Stroke
https://stemcellsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/sctm.18-0220
[3] 间充质干细胞治疗缺血性脑卒中的荟萃分析
http://www.cqvip.com/QK/94899A/201702/671758561.html
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