干细胞治疗中风到底有多成熟？
作者：Dr.韦
中风又叫脑卒中，是造成全世界致死和致残的第二大常见疾病。缺血性脑卒中是最常见的中风类型，占总患病人数的87%[1]。尽管人们对中风的了解越来越深，但目前仍然缺乏有效的治疗药物。近年来，干细胞治疗的巨大潜力吸引了很多科研工作者，脑卒中动物模型的大量试验研究也表明，干细胞治疗中风具有良好的效果。
于是，网络上关于干细胞治疗中风的文章开始层出不穷，有些甚至打着“干细胞技术让中风患者告别偏瘫”的标题，这给很多患者造成了同样的疑问——干细胞治疗中风到底有多成熟？干细胞技术真的能够用于临床治疗中风了？
从事神经内科临床工作22年的江苏省苏北人民医院神经内科主任徐俊教授在《中国卒中学会》上撰写了一篇解读性文章，他说，“与糖尿病、骨骼等其它系统疾病的干细胞研究相比，脑卒中的干细胞治疗只能说是‘才露尖尖角’”。
今天，借这篇文章给大家介绍一下目前干细胞治疗中风的进展，希望通过一些研究案例来帮助大家理解干细胞治疗中风到底有多成熟？
干细胞治疗中风的进展
干细胞治疗脑卒中所涉及的基本机制包括抗凋亡、抗炎、促进血管和神经的再生、形成新的神经细胞和神经回路、抗氧化和血脑屏障的保护。中风治疗研究中常用的干细胞类型有外源性干细胞和内源性神经干细胞，外源性干细胞包括胚胎干细胞、造血干细胞、神经干细胞、间充质干细胞以及诱导多能干细胞等[2]。
临床前数据表明，细胞疗法对改善中风治疗十分具有潜力。截止目前，在clinicaltrials.gov上登记注册的干细胞治疗中风的临床研究共计47项。这些临床研究表明干细胞治疗中风取得了重要进展。
在编号为NCT01501773的临床试验中，共有120名亚急性缺血性卒中患者参与，他们被随机分配到静脉输注自体间充质干细胞组或对照组，这项随机、对照试验表明间充质干细胞注射是安全的，不过在这项试验中干细胞治疗中风的效果并不显著[3]。
另一项编号为NCT01287936.的临床试验对18名慢性卒中患者开展了为期2年的开放式单臂试验，评估了源于间充质干细胞的SB623细胞移植的安全性和临床结果。治疗1个月后，患者就出现了改善迹象。目前该试验正在招募更多的志愿者，准备开展下一阶段临床试验[4]。
接下来介绍一项随机、双盲、剂量递增试验——MASTERS。这项试验由Athersys公司开展，目的是评估成体干细胞治疗早期脑卒中。他们开发的疗法也被称为MultiStem干细胞治疗。近期，Athersys公司公布了II期临床试验结果，证明了MultiStem干细胞治疗中重度缺血性脑卒的可行性和安全性。临床试验招募了急性脑卒中患者，在发病后24-48小时内，随机给予MultiStem 或安慰剂治疗。接受MultiStem干细胞治疗后，患者1年内康复持续改善，并且体内促炎性细胞因子和炎性免疫细胞水平显著降低，免疫抑制相关感染也有所减少[5]。基于II临床试验的积极结果，目前Athersys公司正在计划开展III期临床试验。
值得注意的是，以上所描述的干细胞治疗中风均属于临床研究阶段，干细胞治疗中风进入临床应用还有待时日。
干细胞治疗中风仍存在一些争议性问题
虽然多项研究证实了干细胞治疗中风的有效性，但当前仍然存在一些有争议的问题，包括最佳的治疗时机、细胞的数量以及安全性等。
如果以激活内源性修复机制和抑制细胞凋亡为目的，那么越早输入干细胞患者受益越大。研究发现，细胞移植分泌的活性物质的神经保护作用只维持前3-7天，之后干细胞功能会保持沉默[6]。然而，如果是以取代梗死组织、重建新神经元回路为目的，那么晚些输入干细胞获益会更大。干细胞移植的最佳时机一直存在争议，科研人员在比较急性期和慢性期的干细胞治疗时得出了矛盾的结果[7,8]，因而仍需更多的研究来探讨干细胞治疗中风的最佳时机。
治疗时所需要干细胞的量仍然是尚未确定的问题。根据不同的干细胞类型和不同的输入方式，治疗所需的量将有所不同。过量的干细胞可能会增加形成肿瘤和血栓的风险，过少的干细胞则达不到临床效果。干细胞治疗在临床上广泛应用之前，需要进一步研究最佳细胞数量的问题。
安全性是干细胞治疗中风进入临床应用前必须要确保的问题，未来干细胞治疗中风的研究不仅要注重疗效，还要注重减少不良反应的发生率。2014年的一项荟萃分析显示，干细胞治疗中风时死亡、癫痫发作和感染发生率分别为13%、15%和15%[9]。另外，细胞提取、制备和给药过程也会引起疾病风险，例如免疫反应和形成血栓[10]。干细胞治疗的安全性仍需更多的验证。
干细胞治疗中风要在技术成熟和国家批准之后
临床上利用干细胞来治疗中风，除了要解决技术层面的问题，还需得到国家的批准。目前，国家在大力支持干细胞技术的研究与临床转化，我国干细胞迎来了利好时机。对于细胞治疗的监管体系，国家也正在商讨，根据国家卫计委和食药监总局相关负责人表示，细胞治疗的监管思路和措施预计在今年年底或明年正式出台。
2015年颁布的《干细胞临床研究管理办法（试行）》和《干细胞制剂质量控制和临床前研究指导原则（试行）》，明确了干细胞临床研究管理是以《药品管理法》为依据，由国家卫计委与食药监总局和省级两委局共同监管。2016年，《细胞制品研究与评价技术指导原则》（征求意见稿）的发布，又为干细胞治疗的上市打通了道路。
这就意味着干细胞治疗中风需在国家的监督下进行。随着技术的发展和国家监管的完善，相信干细胞治疗中风会迎来新局面。
参考文献：
【1】Y. Xia, W. Cai, A. W. Thomson, and X. Hu, “Regulatory T cell therapy for ischemic stroke: how far from clinical translation?” Translational Stroke Research, vol. 7, no. 5, pp. 415–419, 2016.
【2】Neuroprotective Effects of Stem Cells in Ischemic Stroke, DOI：https://doi.org/10.1155/2017/4653936
【3】Intravenous autologous bone marrow mononuclear stem cell therapy for ischemic stroke: a multicentric, randomized trial.doi: 10.1161/STROKEAHA.
【4】Clinical Outcomes of Transplanted Modified Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stem Cells in Stroke: A Phase 1/2a Study. doi: 10.1161/STROKEAHA.116.012995.
【5】Hess D , Wechsler LR , Clark W , et al . MultiStem in acute stroke treatment to enhance recovery study (MASTERS): A multicenter, randomize, double-blind, placebo-controlled trial of MultiStem in acute ischemic stroke. Lancet Neurology (Epub ahead of print: 2017).
【6】K. I. Park, M. A. Hack, J. Ourednik et al., “Acute injury directs the migration, proliferation, and differentiation of solid organ stem cells: evidence from the effect of hypoxia-ischemia in the CNS on clonal “reporter” neural stem cells,” Experimental Neurology, vol. 199, no. 1, pp. 156–178, 2006.
【7】 V. Darsalia, S. J. Allison, C. Cusulin et al., “Cell number and timing of transplantation determine survival of human neural stem cell grafts in stroke-damaged rat brain,” Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism, vol. 31, pp. 235–242, 2011.
【8】 U. M. Fischer, M. T. Harting, F. Jimenez et al., “Pulmonary passage is a major obstacle for intravenous stem cell delivery: the pulmonary first-pass effect,” Stem Cells and Development, vol. 18, pp. 683–692, 2009.
【9】H. Jeong, H. W. Yim, Y. S. Cho et al., “Efficacy and safety of stem cell therapies for patients with stroke: a systematic review and single arm meta-analysis,” International Journal of Stem Cells, vol. 7, no. 2, pp. 63–69, 2014.
【10】S. Banerjee, D. Williamson, N. Habib, M. Gordon, and J. Chataway, “Human stem cell therapy in ischaemic stroke: a review,” Age and Ageing, vol. 40, no. 1, pp. 7–13, 2011.