脑转移瘤局部治疗新进展

《 Ther Adv Neurol Disord.》 杂志2018年 6月 28日在线发表奥地利的Berghoff  AS ,和 Preusser M 撰写的综述《 脑转移瘤的新进展. New developments in brain metastases.》 。（DOI: 10.1177/1756286418785502 ）

（译者主要翻译综述的前半部分，关于脑转移瘤局部治疗的相关进展。）

脑转移瘤(BM)患者高度临床需求新的治疗方法的人群，因为直到目前他们的生存预后仍非常差。然而，只有很少的临床试验专门针对这些高度多样化预后的患者人群。BM患者治疗的新进展的综述旨在减少局部治疗的副作用，例如，通过重新定义立体定向放射手术和全脑放射治疗(WBRT)的适应症或引进新的应用方法，如保护海马的WBRT。此外，对存在靶向突变的患者，全身系统治疗成为一个更重要的治疗方法，因为在最近的数个针对脑转移瘤特异性为终点的III期临床试验中，已经显示出很有希望的颅内疗效。此外，免疫检查点抑制剂也显示了很有希望的颅内疗效，特别是对黑色素瘤和非小细胞肺癌脑转移瘤患者。在此，作者对近年来脑转移瘤患者局部治疗和全身系统治疗方法的新进展作一综述。

脑转移瘤（BM）是转移性癌症患者中一种常见的并发症，需要同时治疗颅内外疾病，此外，病人的症状也必须如此处理，治疗特别具有挑战性。各疾病单元之间的生存率有显著的差异。例如，可观察到HER2阳性的乳腺癌脑转移瘤患者具有2年以上的长期生存率，而其他疾病，如即便是Karnofsky评分状态良好的非突变型非小细胞肺癌（nonmutated non-small cell lung cancer(NSCLC)）的年轻患者，的中位预后生存期只有约1年。因此,处理计算中应该考虑原发肿瘤的组织学类型，包括可能的靶向突变，以及临床特点比如患者年龄，Karnofsky状态评分，脑转移瘤的数目和颅外疾病的活性。基于估计生存预后的患者选择最佳治疗的关键在于，预后不良的患者应避免不必要的副反应，预后良好的患者应避免晚期并发症，针对对医疗需求高的脑转移瘤患者群体促进个体化的治疗方法。

对于出现症状的脑转移瘤患者，局部治疗包括立体定向放射外科治疗（RS）、神经外科手术切除和全脑放疗（WBRT）仍然是主要的治疗方法。

最近的临床试验主要关注新的治疗方法，包括保护海马的全脑放疗WBRT，或新的治疗组合，如手术切除后脑转移瘤床的术后放射外科治疗，或将放射外科应用于多个（可多大10个病灶）脑转移瘤的治疗，以降低神经系统的副作用，保持对颅内病灶的控制。此外, 全身系统疗法成为尤其是无症状或少症状（oligosymptomatic）疾病的脑转移瘤治疗的更重要的组成部分。最近的III期试验允许纳入脑转移瘤患者，而脑转移瘤患者加入后所进行得针对脑转移瘤的特异性试验进一步拓展了对脑转移瘤患者的全身治疗疗效的认识。作者对脑转移瘤局部和系统治疗的进展全面作出综述。

 脑转移瘤局部治疗的新进展

尤其对于有症状的脑转移瘤患者，即刻缓解症状是必要的。脑转移瘤的局部治疗是治疗的重要支柱（backbone）。局部治疗的类型主要依据脑转移瘤的数目和大小。一般来说，对脑转移瘤数目不超过3处，病灶直径小于3cm的患者，大多采用放射外科治疗。而多发脑转移瘤患者更倾向于使用全脑放疗治。然而，越来越多地考虑使用SRS治疗多发脑转移瘤，目的是限制脑组织受辐射照射。

全脑放疗的适应指征和应用的新进展

考虑到全脑放疗的对神经损害的副反应和对神经认知方面的副作用，全脑放疗WBRT的应用是存在争议的，并进行过批判性的讨论，而且最近的一些关于脑转移瘤局部治疗新进展的研究侧重于重新定义全脑放疗的适应证和应用方法。最近一项多中心的前瞻性观察研究所提出的假设，放射外科SRS引起的神经认知能力下降的副作用比全脑放疗WBRT的少，也适用于不超过10处的脑转移瘤患者。应用SRS局部治疗的总体生存率(OS)并不低于只有2-4处脑转移瘤接受SRS治疗的患者。SRS治疗研究的队列中，很少发生类似与全脑放疗相关的副作用，包括脑白质病（leukoencephalopathy） 或神经认知功能退化（deterioration of neurocognitive function），进一步支持对于不超过10处的脑转移瘤单独应用放射外科治疗疗效不低于全脑放疗。 考虑到放射外科治疗的微创性，可以对根据组织学基础具有放射耐受性（例如来自黑色素瘤）的脑转移瘤局部进行高剂量辐射，以及与全脑放疗相比副作用少，放射外科治疗SRS确实对于选择后的多发的较小的脑转移瘤患者是合适的的治疗方案，且生存预后良好(Karnofsky状态评分>70)。

最近发表的QUARTZ试验报告集中在多发非细胞肺癌（NSCLC）脑转移瘤患者的局部治疗中将全脑放疗与（versus）单纯姑息性治疗（palliative care alone）(包括地塞米松治疗)的作比较。尽管，按每个定义（per definition），与全脑放疗WBRT相比，姑息性治疗的非劣效性界值（the non-inferiority margin）未能得到满足，而质量调整寿命年（quality-adjusted life years，QALY）只有很小的差别。（全脑放疗组的QALY46.4天；单纯姑息治疗组的QALY41.7天）。而且生存期也缺乏差异（危险比（HR)1.06;p = 0.808）。可能表明对尤其是预后差的或无症状的脑转移瘤患者，应考虑不应用全脑放疗。

一个脑转移瘤局部治疗的重要的新进展是全脑放疗关于海马保护的进展，因为海马神经元受破坏被认为是神经认知能力下降的主要原因。重要的是，几乎从未在海马区观察到脑转移瘤。因此，有选择地避开这个易受损的脆弱区域并不会导致更高颅内复发率。最先的一批研究已验证了该新式的全脑放疗的可行性和安全性，显示确实能通过全脑放疗中保护海马来保护神经认知功能。

脑转移瘤手术切除后或SRS治疗附加全脑放疗WBRT是另一个更有争议的指征。前瞻性（欧洲癌症研究和治疗协会）EORTC 22952-26001试验针对最多三处脑转移瘤患者放射外科治疗后或神经外科手术切除术后附加全脑放疗和观察的比较调查，体能状态变差的时间（time-to-performance-status deterioration ）上两组间没有观察到显著差异，但附加全脑放疗组患者的生活质量显著下降。 然而，联合神经外科/SRS治疗和全脑放疗后，无论是局部的还是远处的脑转移瘤复发率较低，可以看作额外的放射治疗切除后的瘤床残腔可以改善预后。（北美中心癌症治疗协作组）NCCTG / N107C / CEC3试验比较全脑放疗与SRS治疗脑转移瘤切除手术后的瘤床，没有认知能力衰退的生存时间，SRS组的比WBRT组的显著要长(HR 0.47；p < 0.0001)，而没有观察到总体生存期（OS）有显著差别 (HR 1.07;p = 0.70)；表明SRS应该被认为是标准化治疗方法之一，具有较低的副作用发生率，在单个脑转移瘤切除术后，能替代附加的全脑放疗。

存在靶向性突变的脑转移瘤患者的局部治疗新进展

脑转移瘤局部治疗中一个新进展和一个有争议的话题是治疗无症状到少症状的有靶向性突变的，对全身系统性治疗和穿透血脑屏障的治疗有效的多发脑转移瘤的患者的治疗法则。 考虑到全脑放疗WBRT副作用会降低生活质量，有几项研究针对上述问题，以及对这个独特的病人群体推迟全脑放疗，开始系统性治疗作为一线治疗方法是否安全。随着系统性治疗的新进展，针对新诊断的无症状或少症状的脑转移瘤患者，几项临床前瞻性试验证明靶向治疗药物作为单药治疗在颅内的疗效。 然而，考虑到尤其是与全脑放疗WBRT比较，治疗潜在的长期副作用是罕见的，需要前瞻性的头-对-头的比较来解决这个重要的问题。一项单中心研究比较SRS 联合前期化疗和单纯前期化疗的比较显示对于无症状的非小细胞肺癌脑转移瘤患者增加SRS治疗并无生存期获益 (14.6比15.3;p =0.418)。然而，要谨慎地解释这些结果，因为研究过早终止，而且结果需要在一个更大的前瞻性试验中加以验证。

放射治疗联合免疫检查点抑制剂的新进展

SRS联合免疫检查点抑制剂治疗脑转移瘤是另一个新的进展。理论上，SRS能改善免疫检查点抑制剂治疗的效应，SRS治疗会导致肿瘤抗原的释放增加，对形成炎性反应微环境具有有利的影响。“远隔效应”（ abscopal effect）定义为在对进展的病变行放射治疗联合免疫检查点抑制剂治疗后远处病变的效应所出现的独特的现象，可进一步支持联合免疫检查点抑制剂和SRS治疗尤其是通常接受SRS治疗的脑转移瘤患者。最早显示有前途的数据表明可以在联合伊匹单抗（ipilimumab）的SRS治疗进展中的脑转移瘤患者观察到“远隔效应”。几个回顾性病例研究显示在SRS治疗期间，继续免疫检查点抑制剂治疗的安全性，目前针对联合免疫检查点抑制剂治疗的最佳的时间，治疗顺序和放射外科治疗剂量正在开展前瞻性的研究调查。

脑转移瘤患者仍然代表着一个高临床需求人群，由于将脑转移瘤患者排除在临床试验之外所造成系统性的原因，治疗方法的新进展长期受到限制。然而，最近的III期试验，以及一些特别针对脑转移瘤的II期试验，已经获得了具体的脑转移瘤治疗结果参数可以证明系统治疗在脑转移瘤患者中的应用前景广阔。因此,系统性治疗无症状或少症状的患者中已成为重要的治疗支柱，以防止神经系统的副作用，并获得良好的生存预后。重新定义WBRT和SRS的指征，以及新的应用方法，如保护海马的全脑放疗，可以进一步帮助减少全脑放疗所导致的神经系统功能退化。未来的研究必须进一步分析对选定的患者延迟WBRT，应用一线系统性治疗的可能性。