戴立信院士综述,丁奎岭院士导读:Ullmann反应发展
导读
应《化学进展》赵进才主编的邀请，为戴立信先生撰写的长篇评述论文《Ullmann 反应百年纪念及近期复兴—— 兼及碳杂原子键的形成》一文写一个导读，我欣然答应了。原因是戴先生早在一年前着手开始准备这篇论文的素材进行资料调研时，我们一起讨论过；一年后论文成稿，我也拜读过。我首先深深地为先生以 94 岁之高龄、对科学依然如此地执着、对工作如此地敬业、严谨和认真的精神所感动和敬佩。还有一个原因，是这个方面的主题与我的一位同事马大为研究员的工作密切相关，他获得了 2018 年度美国化学会 Arthur C. Cope Scholar Award，也是最近宣布的 2018 未来科学大奖物质科学奖的三位获奖科学 家之一，这些都与他在 Ullmann 偶联催化剂方面的创造性贡献分不开。
戴先生这一长篇评述是关于合成化学中有超过百年历史的一个经典人名反应的发展和演化的故事， 体现了科学研究中发现的偶然性（serendipity）以及发展中需要不断完善和进步的规律性，在当今大力倡 导创新的环境下，值得深入思考。动笔之前，我再一次完整地拜读了这篇文章，不由得让我想起 2001 年 诺贝尔化学奖得主 Barry K. Sharpless 教授在他的演讲中经常提到的一个理念，他说化学的核心或本质就两件事，一是 CONNECTIONS（连接）、二是 FUNCTIONS（功能）。仔细琢磨一下，果真如此！我们经常强调化学区别于其他学科最显著的特点在于它的创造性，因为它可以创造出世界上或者自然界中原本不存在的分子，而实现这种创造性的基础就是分子单元或原子之间的“连接”方法，当然“功能”的导向毫无疑问也是极其重要的，因为我们不想创造出一堆垃圾分子来，总是希望得到具有理想功能的新分子、新物质。
分子单元或原子之间“连接”的重要性，也可以从百年诺奖历史中窥见一斑，特别是进入新世纪的十几年中，已经有关于 C―H、C―O、C―C 以及 C=C 键形成反应等发明和发展而四次授予诺贝尔化学奖。另外，Sharpless 教授能在 1998 年从自己有望获得诺奖的手性催化氧化领域（事实上他 2001 年在此领域获得诺贝尔化学奖），转而提出了点击化学（ClickChemistry）的概念，专注更高层次的化学“连接”问题，对化学中的 CONNECTIONS 的追求和标准重新定义，希望通过发展出最简单、最方便的方法，彻底影响和改变相关领域，事实上他提出的点击化学已经在生物、医药和材料领域发挥了巨大作用。但任何科学上的突破都不是一蹴而就的，点击化学所依赖的叠氮和炔烃之间的 [3+2] 偶极环加成反应，就是 20 世纪 60 年代德国化学家 Huisgen 发现的，Sharpless 通过 Cu 催化，使它更加有用，成为近乎“完美” 的化学反应。
Ullmann 反应是一类通过铜催化而实现的碳原子与氮、氧或碳原子之间成键的有机合成反应，毫无疑问这些化学键的形成反应是有机合成化学和功能分子创制中最基本的方法之一。戴先生这篇评述不仅回顾了 Ullmann 反应从发现到发展的百年历史，还特别着重介绍了由于上世纪末在该反应中配体加速效应的发现所触发的研究复兴和新的突破，对于这一反应成果的总结和存在的困难也进行了分析，全面地回答了世界著名金属有机化学家俄罗斯科学院院士 Beletskaya 教授在2004 年（该反应发现百年时）撰文提出的“这就是 Ullmann 反应的复兴吗？”（戴先生称 Beletskaya 之问），针对她当时指出的该催化反应中存 在的五个不足，经过 10多年的发展，哪些已经解决、哪些有待解决，都给出了明确的回答。
在阅读该文中，请读者关注一个重要概念 ——“配体加速的催化”（LAC, Ligand AcceleratedCatalysis），这是 Sharpless 教授在1995 年发表在《德国应用化学》杂志（Angew. Chem. Int. Ed. ，1995, 34, 1059）上的，根据论文的共同作者 C. Bolm 教授介绍，他们当时花了好几年的时间写成此文，在成文过程中，Sharpless 教授征求了很多化学同行的建议，曾经几易其稿，当然该文中主要关注的还是手性配 体在不对称催化反应中的加速作用。
回到本文讨论的主题，关于配体在铜催化的 Ullmann 反应中的作用， 尽管 20 世纪 70 年代到 90 年代中期偶有报道，但真正明确指出配体对铜催化的该反应有加速作用并触发这一反应研究回归的工作，是 1997~1999 年间 K. C. Nicolaou、S. L. Buchwald、马大为和 H. B. Goodbrand 等人的工作，特别是马大为、H. B. Goodbrand 和 S. L. Buchwald 在 1998 和 1999 年分别报道的关于氨基酸配体和菲咯啉配体在铜催化的 N- 芳基化反应中的加速作用，真正引发了“Ullmann 反应复兴的滚滚浪潮”。
纵观 Ullmann 反应过去 100 多年的发展进程，这些发现实际上是一个新的转折点，从此以后，有数以百计乃至千计的各种含杂原子的配体被不断报道出来，使得反应的催化效率不断提升，反应条件更加温和， 底物卤代烃的适用范围从容易反应但价格昂贵的芳基碘代物和溴代物，不断拓展至价廉但相对惰性的芳基氯代物，应用范围不断扩大。从过去 20 年间 Ullmann 反应催化剂的发展过程中，读者可以看出从氨基酸、菲咯啉等含氮配体加速效应的发现，到性能优异的草酰二胺类配体的突破，在这个反应的复兴过程中，中国科学家都作出了重要贡献。
从这篇评述读者还可以看出，对于真正有用的化学，科学家追求卓越的脚步从未停滞，没有最好、只有更好！在这样一个有着百年历史的经典化学反应中，只有坚持不懈地深挖，挖到别人没有挖到的深度， 才会不断有新的发现，因此这是一个典型的在追求卓越中不断创新的案例。虽然这一催化反应由于马大为的草酰二胺类新配体的发现而达到了一个新的高度，但未来的挑战依然存在，戴先生在本评述的最后部分，也做了很好的梳理、分析和总结，我们期待这一反应在未来不断有新的突破，在医药、材料分子的创制中发挥更大的作用。
综述
有机合成路线
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