一文盘点丨从国内外指南/共识看母乳强化剂的临床应用
重要提示：
在任何有可能的情况下，母乳喂养是婴儿生命最初六个月内的最佳喂养方式。特殊医学用途的婴儿配方奶粉必须在充分考虑包括母乳喂养在内的所有喂养选择之后，在医学监督下使用。
是否继续使用特殊医学用途的婴儿配方奶粉，应根据婴儿进展情况逐案评估后决定，同时应考虑对家庭带来的任何社会和经济影响。
孕期和产后的健康饮食有助于建立孕期健康所需的营养储备，准备并维持母乳喂养。
要改变不母乳喂养的决定是很困难的，而且会带来社会和经济上的影响。不必要的增加部分奶瓶喂养或添加其它食品和饮料，会对母乳喂养带来不良影响。
如果母亲选择不母乳喂养，重要的是传达上述信息并提供正确的冲调方法指导，强调未经煮沸的水、未经消毒的奶瓶或不恰当的浓度，会导致婴儿生病。
母乳喂养是早产儿的首选喂养方式，支持早产儿的生长发育和各系统的成熟，有助于改善不良健康结局。但部分早产儿由于摄入受限，母乳中营养素含量不能完全满足其早期快速生长的需要。使用母乳强化剂（HMF）加入亲母母乳或捐赠人乳中可以提高母乳中部分营养素的含量和能量密度，帮助满足早产儿特殊的营养需求。随着医疗支持技术与临床营养水平的提高，HMF在早产儿中的应用日益增多，一项调查显示，HMF已在美国新生儿重症监护病房（NICU）中常规使用1。本文整理了从2009年到2020年共12篇早产儿喂养/营养支持方面的指南及共识，覆盖中国、美国、加拿大、欧洲等多个国家/地区，对HMF临床应用中的实际操作问题进行讨论。
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表1. 早产儿喂养指南/共识汇总
HMF临床应用Q&A
Q
HMF的使用对象？
考虑到我国早产儿EUGR发生率较高，胎龄及体重较大的晚期早产儿也有可能存在较为严重的生后早期生长落后问题，我国2009-2016年的有关早产儿喂养的共识和指南中将HMF的应用对象设定为出生体重<2000g、胎龄＜34周的早产儿2-4，但这一策略尚需进一步流行病学调查和临床研究证据的支持。
2019年我国《早产儿母乳强化剂使用专家共识》和欧洲母乳库协会（EMBA）母乳强化工作组的母乳强化剂使用建议（下文简称EMBA-2019建议）均提出，推荐出生体重<1800g的早产儿使用HMF6,9。这也与ESPGHAN 2010年的指南建议相一致10。美国、加拿大对HMF的使用建议则更关注在VLBW8,13，并且认为出院时体重<2000g的超低出生体重儿(出生体重<1000g)需继续使用HMF8 。
Q
HMF的使用时机？
2020年的一篇meta分析显示，与晚期母乳强化（喂养量达到70或100ml/kg/天时添加HMF）相比，早期母乳强化（在第一次喂养时即添加HMF或喂养量达到20或40 ml/kg/天时添加HMF）与早产儿住院时间延长显著相关(MD 4.29; 95% CI 0.84, 7.75)，且早期母乳强化可能与喂养不耐受和NEC的发生增加相关14。这一结果提示过早使用HMF可能会为早产儿带来不利影响。
2019年的《早产儿母乳强化剂使用专家共识》和EMBA-2019建议均认为，当早产儿母乳喂养量达到50~80 ml/(kg·d)时可以开始使用HMF6,9。
Q
HMF的强化用量？
我国指南在HMF强化用量的推荐上较为统一，推荐的足量强化母乳喂养为334~355kJ/100ml，半量强化母乳喂养为305kJ/100ml, 如有疾病因素需要限制早产儿喂养液量，可增加能量密度至376.6~418.4kJ/100ml2,4。2016年《早产、低出生体重儿出院后喂养建议》提出根据校正胎龄进行HMF强化用量的转换，建议使用足量强化母乳喂养至校正胎龄38~40周后，将母乳强化调整为半量强化4。
2019年《早产儿母乳强化剂使用专家共识》建议母乳强化从半量强化开始，如果早产儿耐受，则在3~5日内应达到标准的足量强化；如果早产儿对HMF耐受性差，可以适当延长达到足量强化的时间6。
Q
HMF的使用时长？
指南或建议一般是从校正月龄或生长情况两个维度对HMF的使用时长作出建议：2016年《早产、低出生体重儿出院后喂养建议》推荐根据营养风险程度和生长速率决定停止强化营养的校正月龄4。2019年《早产儿母乳强化剂使用专家共识》建议HMF的使用时限主要由早产儿体格生长状况决定，当适于胎龄儿体重、身长及头围位于同性别同龄儿的P25~P50时，小于胎龄早产儿达到P10时，逐渐停止添加HMF；与此同时，HMF减停期间需监测早产儿的生长状况和血生化指标，如有异常则应酌情恢复部分母乳强化6。美国则AAP建议出院时体重<2000g的超低出生体重儿(出生体重<1000g)出院后应继续使用HMF至少12周8。
Q
如何实现母乳强化，标准化或个体化？
母乳强化方法分为标准化母乳强化和个体化母乳强化，其中个体化母乳强化主要包括“调整性强化（ADJ）”和“目标性强化”。标准强化法假设所有母乳的能量营养成分、早产儿的营养需求都非常平均，使用预定剂量进行强化，该方法通常能为早产儿提供足够的能量摄入，但可能无法为VLBW婴儿提供足够的蛋白质摄入。因此《早产儿母乳强化剂使用专家共识》和EMBA-2019建议均提出了调整性母乳强化（ADJ）和目标性母乳强化两种方法，根据早产儿的个体需求进行母乳营养强化，从而达到相应胎龄早产儿的目标营养摄入量6,9。
调整强化法（ADJ）基于早产儿的代谢反应进行强化，通过检测血清尿素氮（BUN）水平来评估早产儿蛋白质摄入的代谢情况，优势在于节省时间，经济性高，对婴儿生长的积极作用已在RCT试验中得到证明。目标性母乳强化方法以定期母乳成分分析为基础，根据母乳中蛋白质含量及能量密度确定HMF的添加量。但此方法没有参考早产儿个体代谢及营养吸收方面的差异，同时操作还受检测设备可行性和检测方法准确性的制约，因此，EMBA-2019建议更推荐采用ADJ方法9。
2020年Cochrane数据库发表的一篇文献回顾分析结果发现，对VLBW进行个体化母乳强化可以增加干预结束时体重、身长和头围的生长速度，但研究只评估了短期健康结果，证据级别较低，因此目前哪种强化方法更具优势并没有确切的答案15。
Q
HMF使用过程中
需要注意监测的指标？
HMF使用的目的是保证低出生体重早产儿适度健康地成长，强化不足会导致早产儿生长受限，而过度强化则会导致生长过快或脂肪堆积，因此需要在强化过程中进行监测。我国有关早产儿喂养的共识和指南中均建议对早产儿进行生长代谢评估以监测早产儿营养与生长情况2,4-6。《早产儿母乳强化剂使用专家共识》提出，需要在母乳强化过程中对体格生长及血生化进行监测。体格生长监测中除了需要关注体重、身长和头围的绝对增长之外，还需要关注各指标之间的关系。血生化监测内容包括血BUN及血钙、血磷、碱性磷酸酶和血红蛋白水平6。
Q
HMF蛋白来源选哪种？
国内外指南推荐选择人乳和牛乳来源（水解蛋白和整蛋白）的HMF6,7,9。随着对母乳研究的深入，发现母乳不全是整蛋白，其自带酶水解系统，可以产生丰富的活性肽段。母乳活性肽段具有多重生物学作用，帮助早产儿营养吸收并提供免疫保护。
2019年的一项研究发现，整蛋白HMF可能会影响母乳活性肽段的释放，这可能是由于在消化过程中，使用整蛋白HMF婴儿的胃蛋白酶需要消化人乳蛋白和HMF中的牛乳整蛋白，因此与只接受母乳喂养的早产儿相比，使用整蛋白HMF早产儿胃液中母乳肽段的释放更少16，这一结果提示，与整蛋白配方HMF相比，水解配方HMF在对母乳活性肽段释放影响上可能具有潜在的优势。
同时，水解配方可能帮助减少早产儿的胃肠道负担，有研究显示，与整蛋白配方喂养早产儿相比，部分水解配方喂养早产儿的胃肠道运输时间显著缩短（18小时 vs 25小时，P=0.02）17， 提示其耐受性更好。目前关于水解蛋白HMF的研究还处于起步阶段，有待后续开展样本量更大、设计更完善的干预性试验。
小结
母乳是早产儿营养支持的首选，由于摄入受限，母乳不能完全满足早产儿的营养需求，因此对母乳进行营养强化十分必要。同时，HMF的使用也进一步推进了早产儿母乳喂养。目前发达国家NICU中使用HMF已十分普遍，但单独的HMF临床使用指南或规范较少，且HMF应用于早产儿的长期益处还需要更多良好的证据。后续需要时间更长、样本量更大的干预随访研究来为临床应用HMF提供更多的参考依据。
参考文献
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仅供医务人员使用
P13702-COR-2104-2210