李俊杰教授：monarchE研究亚洲人群结果公布，早期乳腺癌强化内分泌治疗新添“利刃”！|2021 ...
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抑制剂早期乳腺癌辅助治疗价值凸显，且听李俊杰教授深度解读！
2021欧洲肿瘤内科学会乳腺癌年会（ESMO-BC）已经于2021年5月5日-5月8日线上举行。CDK4/6抑制剂在激素受体阳性（HR+）/HER2-早期乳腺癌辅助强化内分泌治疗中的应用价值一直以来备受临床关注，本次会议中monarchE研究针对亚洲人群的亚组分析结果“惊艳亮相”，为HR+/HER2-早期乳腺癌的强化内分泌治疗策略再次增添有力证据。
“Luminal型乳腺癌在所有乳腺癌中占比非常高，其患病基数大、疾病负担高都是临床中所面对的现实问题。因此，luminal型乳腺癌领域的研究进展尤其是治疗的改善，临床医生与患者都非常关注；并且由于luminal型乳腺癌的疾病特点，如何实现早期获益、长期获益更是亟待解决的问题。”复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科李俊杰教授谈到。
“医学界”特邀李俊杰教授就本次ESMO-BC大会CDK4/6抑制剂相关研究进展和临床实践经验进行深度解读。
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大约20%的HR+/HER2-早期乳腺癌患者在前10年内会经历疾病复发，某些高危的临床和/或病理特征可能增加复发的风险。因此，辅助内分泌治疗是早期乳腺癌治疗的重要组成。近年来，随着新药的研发和新的治疗手段的出现，其治疗可能发生了一些变化，但总体来说，内分泌治疗更多的是在做“加法”，即强化内分泌治疗，主要有两个方向：绝经前的中高危患者加入卵巢功能抑制剂（OFS）或者延长辅助内分泌治疗时间。
“绝经前的患者早期辅助治疗采用加入OFS的强化治疗手段，将患者体内激素水平控制在更低的范围。但是从本质上来看，这种治疗模式只是'模拟’绝经后患者的自然状态，从而达到相似的预后，但并不是最完美的选择。”李俊杰教授谈到。绝经前患者辅助治疗疗程的选择、OFS治疗的应用及联合内分泌治疗药物的选择，绝经后患者辅助内分泌治疗药物选择及疗程等一系列问题仍存在争议。
尽管既往有一些研究结果显示，在淋巴结阳性的高危复发风险乳腺癌患者中，传统5年辅助内分泌治疗后继续给予后续5年内分泌强化治疗尽管具有降低复发风险的趋势，但尚需要大规模临床试验进行验证。
李俊杰教授补充道：“如果患者肿瘤负荷高，如何保证其在5年内不复发，从而能够接受后续的内分泌延长治疗？所以，随着复发风险会越来越高，一味地延长内分泌治疗疗程并不能解决所有问题。
上述的两个矛盾点犹存，初诊肿瘤负荷大，前5年高复发风险的患者如何进行强化内分泌治疗？
CDK4/6抑制剂应运而生，由于在晚期HR+乳腺癌一线、二线治疗的显著疗效，其已经成为晚期HR+乳腺癌治疗的标准方案之一。研究者对CDK4/6抑制剂在辅助治疗阶段的价值也进行了进一步探索，因此，CDK4/6抑制剂用于辅助治疗的循证医学证据一直以来都是临床关注的热点和重点。”
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不同CDK4/6抑制剂都对高危HR+/HER2-早期乳腺癌辅助内分泌治疗价值进行了探索，但研究结果和获益却有所不同。monarchE研究是目前唯一具有阳性结果的临床研究：2020年9月，monarchE研究的中期分析结果在2020ESMO大会和JCO（Journal of Clinical Oncology）杂志上同步揭晓[1]；2020圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）则公布了monarchE研究主要终点无浸润性疾病生存率（iDFS）的最终分析结果[2]。
从研究最终疗效分析结果上来看，阿贝西利联合标准辅助内分泌治疗用于高危（淋巴结阳性＞4个或1-3个淋巴结阳性同时伴有包括肿块＞5cm、G3或/和T3、高Ki67的任一高危因素）HR+/HER2-早期乳腺癌对比标准辅助内分泌治疗显著改善患者iDFS，降低28.7％的复发风险（HR=0.713；95％CI 0.583-0.871；P=0.00009）[2]。
图1 2020 SABCS大会上monarchE研究的iDFS结果
“当一个临床试验公布达到主要研究终点即观察到既定事件数时就可以认为该试验可以进行最终疗效分析。因此虽然monarchE研究随访时间不足两年，但我们能够确定monarchE研究是一个完整且得到阳性结果的试验。
目前为止，monarchE研究公布了两次数据，对比来看：试验的风险比（HR）值中期分析结果时为0.747，最终疗效分析时为0.713，其绝对获益非常稳定且相似。因此，符合monarchE研究入组标准的这部分患者在辅助阶段联合阿贝西利能够显著改善预后，早期高危乳腺患者强化辅助治疗用药证据也随之丰富。”李俊杰教授谈到。
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本次ESMO-BC大会上，monarchE研究亚洲人群iDFS、无远处复发生存（DRFS）及不良反应等相关数据陆续公布，阿贝西利在亚洲人群中的治疗价值再次凸显[3]。
从疗效数据上来看，在亚洲人群中共观察到75例iDFS事件（阿贝西利联合标准辅助内分泌组为33个，标准辅助内分泌治疗组为42个）；与对照组相比，阿贝西利联合内分泌治疗显著改善iDFS，可降低22.3%的浸润性疾病进展风险（HR=0.777；95% CI，0.493-1.227）（图2）。
图2 monarchE研究的亚洲人群iDFS结果
阿贝西利联合辅助内分泌治疗组和单纯内分泌治疗组2年iDFS率分别为93.2%和90.1%，2年iDFS率绝对获益为3.1%；2年DRFS率分别为94.4%和91.7%（HR=0.758；95%CI，0.455-1.264），2年DRFS率绝对获益为2.7%（图3）。
图3 monarchE研究的亚洲人群DRFS结果
李俊杰教授表示：“种族、地区一直以来都会作为全球性临床试验的既定亚组来进行疗效分析，monarchE研究中亚洲人群占总体人群的大约20%，从疗效结果上来看，亚洲人群的获益与整体人群趋势完全一致，意味着阿贝西利在亚洲人群中辅助治疗的价值被证实。
作为临床医生，我会更加关注亚洲人群对于治疗的耐受性，本次ESMO-BC数据公布我们也看到了一个非常有意思的结果：因不良反应而导致剂量调整、中断用药等一系列毒副作用发生率更低，即亚洲人群的耐受性可能更佳。从阿贝西利最主要的不良反应腹泻上来看，亚洲人群发生的绝大多数为Ⅰ/Ⅱ度，并且因腹泻导致的暂停给药、药物减量、中断给药的发生率都比非亚洲人群显著更低；虽然中性粒细胞减少和白细胞减少导致剂量保持和/或减少的发生率较高，但毒性仍然是可控的。这样的安全性数据也给予了中国临床医生更多的信心以安全、有效地用于临床实践。monarchE研究的中国人群结果也即将在美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上公布。”
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图4 5 6 monarchE研究亚洲人群安全性结果
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临床试验已经证实了阿贝西利辅助治疗的价值，临床实践中又该如何应用使得更多患者获益？对此，李俊杰教授发表了相关见解：“阿贝西利已经有高级别循证医学证据证实其疗效和获益，但因为尚未进入指南推荐以及适应证尚未获批而在临床应用中有所'矛盾’。可喜的是，目前国家也致力于加速新药审批，所以我们也很希望阿贝西利早日获批乳腺癌辅助治疗适应证以更加广泛的应用。
就我个人而言的话，对于符合monarchE研究入组标准尤其是对前沿研究进展接受度高的早期乳腺癌患者，我会充分告知相关循证医学证据。患者会根据药物可及性、经济情况等各方面进行综合考量而决定是否选择用药。”
MonarchE研究已经证实了阿贝西利在早期高危乳腺癌患者中辅助治疗的价值，但强化辅助内分泌治疗未来仍有许多值得探索的方向。李俊杰教授谈到：“'精准治疗’的理念在目前的肿瘤治疗中越来越多地被提及，但是早期乳腺癌辅助治疗真正实现精准治疗是非常困难的。
新辅助治疗可以通过生物标志物（bio-marker）的检测来反映肿瘤'仰赖’的信号通路和治疗疗效，但在辅助治疗阶段，患者处于'无瘤’状态。对原发灶进行检测之后，可能会出现以下两种情况：第一，患者对内分泌治疗非常的敏感，意味着标准内分泌治疗疗效已经非常可观，但强化内分泌治疗能否取得更佳的疗效仍是未知数。
第二，如果患者对内分泌治疗不敏感，辅助治疗阶段是否能够通过应用存在逆转耐药机制的CDK4/6抑制剂而获得新的治疗机会，也不能够确定。
基于以上两点，辅助治疗阶段的个体精准化治疗仍是难题。monarchE研究中也包含对相关bio-marker的检测和分析，更早地筛选出能够获益或无法获益的患者人群，以指导后续的用药方案。我相信，在未来的一段时间内，现有的肿瘤负荷仍是制定辅助内分泌强化治疗策略的最重要考虑点，但随着临床证据的不断积累，更'有的放矢’的个体化精准治疗也会随之完善。
另一个值得探索的方向是内分泌辅助强化治疗的延长时间，高危人群用药是否应该延长至10年、15年甚至于更长，仍缺乏大型临床数据的证实，临床应用中更倾向于推论和经验。monarchE研究作为一项纳入超过5600例患者的大型全球性临床试验，值得从不同角度、维度进行临床问题的分析，也可能也会给予临床更多的提示。”