中草药相关肝损伤临床诊疗指南与实例
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推荐意见1：建议对导致肝损伤药物进行科学合理的分类比较：一级分类将导致肝损伤药物分为中草药、化学药和生物制剂；二级分类将中草药、化学药分别按功效进行分类比较；三级分类将中草药和化学药的某一具体品种进行对比。（1A）
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推荐意见2：HILI临床分型根据肝毒性机制分为固有型、特异质型（1A）；根据病程长短分为急性、慢性（1A）；根据损伤靶位分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型（1A）；中医证型常见肝郁脾虚、湿热黄疸、气滞血瘀、寒湿瘀阻、肝肾阴虚等证型（2C）。
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推荐意见3：HILI严重程度分级分为0-5级：无、轻度、中度、重度、肝衰竭、致死性。（1A）
中草药相关肝损伤严重程度分级
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推荐意见4：通过详细询问病史、体格检查、实验室检查及影像学检查等，将HILI与病毒、免疫、酒精、遗传代谢、胆管、血管等因素及全身性疾病导致的肝损伤相鉴别（1B），必要时行肝组织病理检查（2C）。
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推荐意见5：HILI临床诊断在DILI诊断流程的基础上，加强中草药应用史的详细调查，将中西药联合应用情况甄别、可疑导致肝损伤中草药溯源鉴定和质量检测、有害物质污染检测、中草药体内代谢物和生物标志物分析等纳入HILI诊断中，形成HILI客观诊断证据链，诊断的可靠性取决于证据的客观性及证据链的完整性。（1A）
中草药相关肝损伤诊断流程图
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推荐意见6：在用药史调查方面，推荐使用《药物性肝损伤用药调查表》方式进行客观的病史采集，获取并核实导致肝损伤中草药及其相关制剂的批准文号、处方组成、购买来源、炮制方法、用法用量及余留药材等信息。（1B）
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推荐意见7：对于能收集到的导致肝损伤中草药及其相关制剂，排除中草药混伪品以及有害物质污染。可收集患者血尿等临床标本，到有实验室条件的单位，筛选和检测导致肝损伤中草药体内特征代谢物及特异性生物标志物。（1A）
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推荐意见8：中草药及其相关制剂再激发事件有助于HILI确定诊断。（1A）
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推荐意见9：治疗HILI包括停药（1A）、保肝药物治疗（2B），进展至肝衰竭或肝功能失代偿可考虑人工肝支持（2B），必要时肝移植（1B）。
指南起草单位
中国人民解放军第三〇二医院、首都医科大学附属北京佑安医院、湖南中医药大学第一附属医院、上海中医药大学附属曙光医院。
指南起草人
肖小河、李秀惠
主要执笔人
朱 云、王伽伯、李 丽、张 涛、刘成海、孙克伟、杨华升、郭玉明
发布：临床肝胆病杂志
诊断示例
来源: 中草药肝损伤研究联盟微信公众号
随着中草药在全球范围的广泛应用及药品不良反应监测体系的不断完善，中药、天然药物及其相关制剂引起肝损伤的报道呈增加趋势，引起人们较大关注和重视。由于缺少特异性诊断指标，药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）的准确诊断仍然是国际性难题。由于中草药具有组成和用法的复杂性特点，如中草药品种混淆、炮制不当、有害物质污染等质量相关因素，以及中西药不良配伍、未辨证用药、患者自身体质等影响因素的复杂性，造成中草药相关肝损伤（herb-induced liver injury，HILI）在临床上常出现难以准确诊断或者诊断不准确的情况。为了规范和提高HILI诊断的准确性和客观性，促进中草药安全用药水平发展，2016年4月中华中医药学会研究发布了首个专门针对HILI的诊疗技术标准——《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》（以下简称《指南》）。为便于广大临床医师特别是肝病专科医师在诊断HILI时对《指南》的操作应用，现举例分析如下。
一、病情摘要
患者魏某，男，36岁，否认药物过敏史，否认饮酒史，无特殊疾病史。既往曾因脱发在药店购买并服用“养血生发胶囊（按说明书服用）”，共约服用1月后发现目黄就诊，化验肝功异常，停药并给予输液治疗后肝功恢复正常，行肝穿病理考虑：药物性或环境类药物所致慢性肝损伤，病变程度相当于G2-3S2。此次发病前为改善脱发情况，于2016年3月27日在某网站购买**牌制何首乌，每日3-4g泡水饮，共服用5天约13g。2016年4月14日出现乏力，休息后无缓解，同日夜间发现尿黄，就诊当地医院，化验：ALT 1064U/L、AST 1076U/L、DBIL/TBIL 20.41/39.1umol/L、ALP 174U/L（肝细胞损伤型（R值22.93）），4月15日就诊302医院门诊，予复方甘草酸苷、复合辅酶、苦黄等药物治疗5天，仍有乏力、尿黄。20日化验提示：ALT 850U/L、AST 301U/L、DBIL/TBIL 70.5/86.8umol/L、ALP 215U/L，并出现目黄，当日收入我病区住院治疗。
入院后查体：体温：36.6℃，脉搏：90次/分，呼吸：19次/分，血压：129/87mmHg，营养中等，步入病房，自动体位，查体合作。神志清楚，精神可，应答切题，定向力、记忆力、计算力正常。皮肤、巩膜轻度黄染，肝掌阴性，未见蜘蛛痣。全身浅表淋巴结未扪及肿大。心肺未见异常。腹部平坦，未见腹壁静脉曲张，全腹软，无压痛、反跳痛，肝右肋下未及，剑突下未及，莫菲氏征阴性，脾左肋下未及，肝上界位于右锁骨中线第Ⅴ肋间，肝、脾、双肾区无叩痛，移动性浊音阴性，肠鸣音5次/分，不亢进。双下肢无水肿，生理反射存在，病理征未引出。扑翼样震颤阴性。4月21日抽血查乙肝五项：第2、5阳性，HBVDNA阴性，抗-HAV、抗-HCV、抗-HEV、抗-EBV、抗-CMV、柯萨奇病毒抗体、梅毒、艾滋抗体均阴性。抗核抗体（ANA）、抗线粒体抗体（AMA）均阴性，铜蓝蛋白正常。腹部超声提示肝实质弥漫性损害；肝右叶钙化灶；胆囊壁毛糙。肝脏血管超声未见异常。
经治疗后患者肝功能恢复正常治愈出院。
二、基于整合证据链的中草药相关肝损伤诊断流程
《指南》采用基于整合证据链的中草药相关肝损伤诊断流程，如上图。为了方便医生理解和使用，HILI整合证据链法诊断流程可分解为以下九条判据，并根据达到判据的多少即构成证据链的长度，决定诊断的证据力及可信度，分为“疑似诊断”“临床诊断”“确定诊断”三个诊断级别。
九条判据：
①肝功能异常符合生化学标准*且有中草药及其相关制剂用药史；
②排除其他导致肝损伤的原因，如病毒、免疫、酒精、遗传代谢、胆管、血管等；
③RUCAM评分≥3分；
④排除联合应用中有明确肝毒性或相互作用引发药物肝毒性的西药；
⑤能够获取并核实导致肝损伤的中草药及其相关制剂资料（包括余留药材、批准文号、处方组成、用法用量等）；
⑥能够鉴定中草药基原，排除中草药混伪品以及有害物质污染；
⑦检测出体内中草药特征代谢物；
⑧发生中草药及其相关制剂再激发事件；
⑨检测出中草药肝损伤的体内特异性生物标志物。
三级诊断及其标准：
疑似诊断：①+②+③；
临床诊断：疑似诊断+④+⑤(或⑥或⑦)；
确定诊断：疑似诊断+⑧；或临床诊断+⑧；或临床诊断+⑨。
* 根据2011年国际严重不良反应协会（iSAEC）建议的药物性肝损伤生化学标准：（1）ALT≥5×ULN；（2）ALP≥2×ULN，特别是伴有5′-核苷酸酶或γ-GGT升高且排除骨病引起的ALP升高；（3）ALT≥3×ULN且TBil≥2×ULN。
三、应用中草药相关肝损伤临床诊疗指南诊断流程
步骤一：患者出现肝功异常达到iSAEC建议的药物性肝损伤生化学标准，发病前有可疑肝损伤药物（何首乌）应用史，符合判据①。进一步全面筛查可能导致肝损伤的原因，该患者既往无特殊疾病史，入院后化验检查可排除病毒、免疫、遗传代谢、血管等因素导致肝损伤，无饮酒史可排除酒精性肝损伤可能，故可排除其他导致肝损伤的原因，符合判据②。RUCAM评分大于3分，符合判据③。综上，符合上述判据①+②+③，达到中草药相关肝损伤疑似诊断。
步骤二：此次患者仅服用了制首乌一种药物，可排除与其他损肝药物联合应用，达到判据④。进一步收集患者剩余药物制首乌，药品包装标记为***牌，产地****，批号5002581***，送检实验室进行生药学检测，经鉴定基原准确、符合药典质量标准，且排除了中草药混伪品及有害物质污染，符合判据⑤和⑥。综上，符合上述判据①+②+③+④+⑤/⑥，达到中草药相关肝损伤临床诊断。
步骤三：患者既往曾服用含制首乌制剂后发生药物性肝损伤，此次再次服用单味制首乌泡水后出现肝损伤，再激发事件阳性。符合上述判据①+②+③+④+⑤/⑥+⑧，达到中草药相关肝损伤确定诊断，损肝药物为制首乌。
最终诊断结果为：中草药相关肝损伤 确定诊断，肝细胞损伤型，急性，重度。
四、讨论
药物性肝损伤（DILI）的诊断主要是通过排除法以及相关证据的综合判断，由于临床实际情况的复杂性，这种判断有时是较为困难的。由于中草药还存在复方应用及与西药联用，未辨证用药或出现用药禁忌，品种误用、掺假、生产不规范、外源性有害物质污染等质量问题，HILI的诊断和损肝中草药的确定往往更为复杂和困难。如何把临床上的各种诊断信息规范化、流程化和标准化，方便医生诊断？为此，《指南》提出了基于整合证据链的HILI诊断方法和流程，将诊断过程规范化为九个判据，根据所达到判据的多少（证据链长度）和强度（证据力大小），确定诊断级别（如前文所示）。利用整合证据链的诊断流程和判据，就可以方便地将临床上各种复杂的诊断检查信息归类和流程化，可以有效提高诊断的规范性和可靠程度。为了方便临床医生应用整合证据链方法，中草药肝损伤研究联盟（HILIConsortium.com）正在制作在线病例数据库系统，将整合证据链的诊断流程电子化和智能化，我们正在全力制作和测试，敬请期待。
国内外研究表明，药物发生再激发事件时，机体对药物的敏感性往往会大大增加，导致潜伏期更短、中毒剂量更低、损伤程度更重等情况。该例患者为一例典型的再激发病例，可以看出肝损伤潜伏期（latency，服药至发病的时间）显著缩短：第二次肝损伤的潜伏期为19天，显著短于第一次发生肝损伤时一个月的潜伏期。此外，该患者第二次肝损伤时用药的剂量也不大（符合药典规定），提示该患者很可能是何首乌特异质肝毒性的易感人群，且由于再激发导致易感性进一步增强。研究表明，何首乌是特异质肝毒性，即仅在少数易感性人群发生肝损伤，而对一般人群较为安全；在实验室动物安全性评价表明，何首乌尤其是制首乌在正常动物上其实很安全，而在特异质动物模型上则表现出肝损伤。根据最新研究发现的何首乌特异质肝损伤“免疫应激三因致毒”机制，何首乌肝损伤的发生除了与机体易感性有关，还与炮制减毒程度、易感成分含量高低等因素有关。感兴趣的读者可以查阅相关文献。