IgA
在血液中70-80%的免疫球蛋白是IgG，其次是IgA，约占15-20%。但是每天机体产生最多的其实是IgA，约3-5克/天，远远超过所有其他同型。人类IgA与啮齿动物的系统有很大的不同，有2个IgA亚类IgA1和IgA2，小鼠和大鼠B细胞只产生单一类IgA。肠道和呼吸道等分泌IgA抗体，是粘膜免疫的主要介质。在人类血清中IgA是单体的，但在粘膜表面是二聚体，称之为分泌性IgA(sIgA)，在维持宿主/微生物群共生起重要作用，并且是肠道中和病原体的主要力量。
人类IgA1和IgA2区别，在于IgA1分子的铰链区域有13个不同氨基酸，对细菌蛋白酶的敏感性增加，这个扩展的铰链区域赋予IgA1一个T型结构，有利于远程抗原识别。
这两个IgA亚类在其CH1和CH2结构域中都有高度的N-糖基化，糖约占其含量的6%。IgA1在铰链区含有由N-乙酰半乳糖胺、半乳糖和唾液酸组成的额外O联聚糖。
值得注意的是，IgA1铰链区的糖组成不均匀，有报道，异常糖基化参与了IgA肾病的发病。
IgA以3种不同的形式存在，在人血清中最常见的是单体，而在粘膜部位，它是聚合物分子，最主要的是二聚体IgA(dIgA)，由2个IgA分子组成，由N-糖基化J链尾对尾连接。J链的存在是IgA在上皮细胞间的转运及其在粘膜表面分泌的先决条件。如下图：聚合物Ig受体(pIgR)在上皮细胞的基底外侧极上表达，与J链结合，将IgA释放到管腔中，如sIgA。在此过程中，称为分泌成分(SC)的pIgR外结构域仍然以共价方式附着在IgA上。重N-糖基化SC稳定IgA并防止被蛋白酶快速水解，从而保护IgA在消化道中不被降解。在泌尿生殖器和呼吸道的粘液衬里中，以及在唾液、牛奶和眼泪中也有SIgA。
IgA与各种宿主受体相互作用，包括pIgR、转铁蛋白受体(CD71)、asialoglycoprotein receptor、dectin-1、Fcα/μR、DC-SIGN和FcαRI(CD89)。这些相互作用是通过抗体的FC段聚糖，或辅助分子(如J链或SC)结合来介导的。IgA可以和一些细菌蛋白结合，如A群链球菌的M蛋白，B群链球菌的β抗原等。DC-SIGN在小鼠中是SIGNR1，属于在树突状细胞(DC)表面表达的C型凝集素受体家族。DC-SIGN与IgA甘露糖相互作用，特别是SC的甘露糖残基。与DC-SIGN/SIGNR1结合，诱导耐受性DC，不能产生IL-12，但产生大量的IL-10。促进Treg扩增，防止实验性诱导的自身免疫性疾病，如实验性自身免疫性脑脊髓炎和1型糖尿病。虽然FcαRI是Fc受体Ig超家族的成员，但它与其他Fc受体如FcγRs和FcεRI只有20%的序列相似性。FcαRI基因位于19号染色体上，在编码杀伤抑制受体(KIR)和白细胞Ig样受体(LIR)，FcαRI与KIP和LIR有更高的序列同源性。
小鼠缺乏FcαRI，这可以解释为什么我们仍然对体内IgA功能缺乏全面了解。在人类中，FcαRI在髓系细胞（中性粒细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞和主要是巨噬细胞）上表达，但在肥大细胞或嗜碱性细胞上不表达。在人类的血小板上也检测到了FcαRI的表达。FcαRI在IgA缺乏症患者中仍有表达，这意味着FcαRI的表达与IgA无关。然而，有一些介质，如IL-8、LPS、TNF-α和GM-CSF调节FcαRI的表达。
单体和聚合物IgA都需要FcαRI介导内化， 导致其表达下调。多种疾病出现FcαRI表达的改变，包括过敏性疾病，关节炎疾病， 如强直性脊柱炎和细菌感染 。多年来，IgA一直被描述为对抗粘膜表面病原体的第一个障碍，可以凝集细菌，干扰细菌运动，中和细菌毒素，抑制细菌对上皮的粘附，从而防止病原体传播到循环。IgA对多种胃肠病原体，如鼠伤寒沙门氏菌、柔性志贺氏菌、艰难梭杆菌和一些病毒（仙台病毒、人类免疫缺陷病毒、流感病毒、SARS-CoV-2等）发挥中和作用。轮状病毒疫苗被视为了解肠道IgA在胃肠道病毒感染中的治疗潜力的模型系统。几项相关研究表明，轮状病毒特异性IgA是赋予人类和动物模型长期免疫的主要效应分子之一。目前的2种口服疫苗Rotarix®(GlaxoSmithKline)和Rota Teq®（默克）已于2006年获得使用许可。虽然成分不同，但它们在预防严重轮状病毒胃肠炎方面的效果相似。血清抗轮状病毒IgA在注射2剂疫苗后的血清转化率约为95%，保护时间和疫苗疗效可由血清IgA滴度预测。重要的是，较高的儿童死亡率与疫苗诱导的IgA水平较低有关。
FcαRI能明显地激活免疫细胞，异常的IgA反应可能会导致炎症和/或自身免疫性疾病。IgA自身抗体、异常的IgA糖基化或过量的IgA免疫复合物的存在可导致慢性炎症和组织损伤。引起IgA肾病、类风湿性关节炎、IgA血管炎、疱疹样炎、炎性肠病等。IgA型肾病是最常见的IgA介导的自身免疫性疾病。特征是原发性肾小球肾炎，导致30%患者慢性肾衰竭。IgAN前的感染或微生物基失调，会引起异常的IgA1糖基化。半乳糖缺乏的IgA1合成量升高，引发抗甘糖抗体的产生。IgA免疫复合物可沉积在肾小球中，诱导间系膜增殖和基质扩张，最终引起肾损伤。IgA免疫复合物结合后，介导细胞释放促炎细胞因子，如TNF-α、IL-6和TGF-β可诱导炎症和肾小球硬化。
类风湿关节炎(RA)是一种以关节炎症为特征的全身慢性自身免疫紊乱，常导致关节破坏和残疾。虽然RA的病因尚不清楚，但自身抗体的存在是RA的一个显著特征。尤其是IgM类风湿因子(RF)和IgG抗瓜氨酸化蛋白抗体(ACPA)是诊断和分类RA的常用方法。IgA RF水平升高，而IgM-或IgGRF水平不升高，与RA的疾病不良预后及关节外病理表现有关，且发现高IgA病人对TNF-α抑制剂治疗耐受。IgA ACAP和RF免疫复合物可以进一步诱导促炎症因子（TNF-α，IL-1β，IL-6等）及中性粒细胞NET的释放。IgA血管炎，以前称为过敏性紫癜，是最常见的血管炎，涉及关节、肾脏、胃肠道和皮肤的小血管。病因尚不完全清楚，但该疾病的特点是IgA1免疫沉积和中性粒细胞浸润破坏小血管。IgA1铰链区的异常糖基化，导致聚集成大分子免疫复合物。FcαRI交联介导的中性粒细胞活化，如ROS的产生、NET的形成和LTB4的释放，导致血管损伤和红细胞渗漏到皮肤中，导致典型的皮肤出血。IgA血管炎中累积IgA1的抗原识别位点尚未确定，有研究认为表位位于血管内皮细胞。炎症性肠病(IBD)的特点是胃肠道慢性炎症和上皮破坏。IBD可分为溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn’s disease，CD)两种主要形式。IBD的病因尚不清楚，但可能涉及对共生细菌的免疫反应异常，病人血清针对肠道微生物的IgA抗体升高。IgA-FcαRI交联诱导中性粒细胞活化，在UC患者的粘膜中观察到中性粒细胞摄取IgA复合物。活化的中性粒细胞释放LTB4，进一步招募中性粒细胞，及促进促炎症细胞因子TNF-α等的释放。
喵评：IgA是体内最多的免疫球蛋白，是粘膜抗感染免疫的主要力量。但是异常修饰的IgA或者针对自身抗原的IgA与受体结合形成免疫复合物，激活免疫系统，也是引起肾病、炎症性肠炎、RA等的因素。
Melissa Maria Johannavan Gool，Marjolein van Egmond. IgA and FcαRI: Versatile Players in Homeostasis, Infection, and Autoimmunity，ImmunoTargets and Therapy 2020:9 351–372
Selvaskandan H, Shi S, Twaij S,Cheung CK and Barratt J (2020) Monitoring Immune Responses in IgA Nephropathy: Biomarkers to Guide Management. Front. Immunol. 11:572754. doi: 10.3389/fimmu.2020.572754
Geert van Tetering et al，Fc Engineering Strategies to Advance IgA Antibodies as Therapeutic Agents，Antibodies 2020, 9, 70; doi:10.3390/antib9040070
来源：闲谈 Immunology 2021-04-02
