精讲 ，免疫治疗的药物如何选择
想要选择免疫治疗的患者和家属应该注意些什么？近日，我们邀请到了沈阳东北国际医院肿瘤内一科主任医师刘玉辉，为大家带来“肺癌免疫治疗现状”直播讲座。
刘玉辉
主任医师
沈阳东北国际医院肿瘤内一科主任
根据看完直播后病友们的反馈，这次讲座细节丰富，干货密集，值得回看三遍。下面一起根据讲座主要的六点内容，一起深入认识肺癌的免疫治疗。
肺癌治疗现状
为什么需要肿瘤免疫治疗？
什么是肿瘤免疫治疗？
肿瘤免疫治疗(免疫抑制剂)有哪些？
肿瘤免疫治疗的不良反应有哪些？
肿瘤免疫治疗相关的不良反应如何处理？
01
肺癌治疗现状？
肺癌是中国疾病负担最重的恶性肿瘤。
2019年中国癌症报告指出：恶性肿瘤已成为中国居民的第1位死亡原因；中国恶性肿瘤发病、死亡位居世界中等偏上水平。中国恶性肿瘤发病、死亡均呈持续上升态势：发病率每年3.9%的增幅，死亡率2.5%的增幅。每年医疗花费超过2200亿人民币。
在中国，68%的肺癌患者确诊时已是晚期。
导致肺癌的风险因素：
吸烟是肺癌最显著的风险因素，患病风险随烟草摄入量和吸烟年 数的增加而增加；
职业暴露或环境暴露，如二手烟、氡、石棉、某些金属、一些有 机化工品、放射、空气污染；
遗传易感性，尤其是有较年轻时患肺癌的亲属；
既往因其他肿瘤对胸腔进行过放射治疗，罹患肺癌的风险更高； 同时伴随吸烟会更增加风险；
某些营养补充剂会增加吸烟者的肺癌风险。
02
为什么需要肿瘤免疫治疗？
肺癌的主要治疗手段，以局部治疗和系统性治疗分类，主要为：
这么多治疗手段，为什么还需要免疫治疗呢？因为传统治疗模式不能满足患者需求。下图是非小细胞肺癌5年生存率的概况，左边曲线图，右边是具体数字，可以看出，采用传统的治疗手段，如手术、放化疗等，晚期的患者如ⅢC期，ⅣA、ⅣB期生存率如红框所示，很低甚至为0。
我们亟需一种手段，一种新的治疗选择以延长患者生存，提高生活质量。如今通过肿瘤免疫治疗的基础研究，人们正在不断研究基于人体自身免疫系统的全新肿瘤治疗手段。这说的就是肿瘤免疫治疗——利用人体自身免疫系统，来抗击癌症。免疫治疗就像是一块拼图，补上了传统治疗手段覆盖不到的地方。
03
什么是肿瘤免疫治疗？
通俗来说，肿瘤免疫治疗就是调动自身的免疫力量来抗击肿瘤。
那免疫系统到底是什么？免疫系统是人体最重要的一道屏障。免疫系统使我们免受细菌感染，也有助于保护我们远离癌症。免疫系统可以说是，正常人体抵御外患（细菌感染、病毒感染）以及内忧（衰老、癌变细胞）的关键法宝。
防御作用：消灭各种入侵的细菌/病毒。
监视作用：识别并清除病变/癌变的细胞。
稳定作用：清理衰老细胞稳定正常代谢。
免疫力为什么会低下？警惕免疫力下降的不良因素：
免疫系统监控失灵，造成癌细胞滋生。
癌细胞可不是凭空出现的。正常情况下，正常细胞也会转变成异常细胞。只是免疫细胞会及时清除这些异常细胞。如果环境不好，持续受有害因子影响，就会使变异的速度加快。如果免疫系统没有能力及时发挥作用，就会导致异常细胞迅速增殖，产生癌症。
Q:为什么免疫系统会不能识别癌细胞？
A:症细胞会通过各种逃避免疫识别的方法，让免疫细胞无法识别癌细胞。
免疫系统癌细胞还具备一些逃避手段，让免疫细胞无法识别、清除。
免疫治疗是怎么让癌细胞避无可避的？下图可以解答你的疑惑。
肿瘤免疫治疗的类型有哪些？
抗肿瘤免疫治疗策略就是增强T细胞刺激+解除T细胞抑制。
PD-1/PD-L1抑制剂，恢复T细胞抗肿瘤作用。肿瘤免疫治疗中，免疫检查点抑制剂（PD-1/ PD-L1抑制剂 ）是目前进展较快、疗效确切的疗法，主要通过阻断PD1/PD-L1通路，恢复T细胞抗肿瘤活性，发挥抗肿瘤作用。
如果把身体比作一个花园，有好细胞（花草），也有癌细胞（杂草），当癌细胞（杂草）越来越多，就会对身体造成损害。
传统治疗方法如图：
与前述针对杂草的方法不同，免疫治疗好比往土壤里添加除草肥料。这种肥料能够使土壤肥沃，帮助控制杂草，继而使花园恢复健康。但是土壤中肥料过多 可能会对花园造成损害。
对上述内容有不理解的地方，
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04
肿瘤免疫治疗(免疫抑制剂)哪些？
目前国内已有8款PD-1/PD-L1产品获批上市。
免疫治疗——联合其他疗法，协同增效，有效抗击肿瘤。
如何选择免疫药物（PD-1或PD-L1）？
晚期非小细胞肺癌的患者，无驱动基因的突变，患者做了PD-L1表达50%。建议使用K药的单药。
肺鳞癌（PD-L1 95%）单药帕博利珠单抗治疗。肺部肿瘤演变过程：
晚期非鳞状非小细胞肺癌的患者，无驱动基因的突变，患者PD-L1检测小于50%或者是阴性，建议pd-1+化疗。
晚期鳞状非小细胞肺癌的患者，无驱动基因的突变，患者PD-L1检测小于50%或者是阴性，建议PD-1药+化疗。
晚期小细胞肺癌的患者，建议T药/I药+化疗。
晚期非鳞状非小细胞肺癌的患者，有驱动基因的突变，我能使用免疫治疗吗？疗效如何呢？
PD-L1+贝伐单抗+化疗。IMPOWER150:总生存期延长近11个月（ 29.4m vs. 19.1m ）
晚期非鳞状非小细胞肺癌的患者，EGFR突变和ALK重排阴性或未知二线免疫治疗效果？
CheckMate078：中位总生存期延长近2.5个月（11.9mvs. 9.5m）。
KEYNOYE010：在PD-L1>1%中中位总生存期延长近2个月（11.5m vs. 8.4m），在PD-L1>50%中中位总生存期延长近9个月（16.9m vs 8.2 ）。
OAK：中位总生存期延长4.4个月（15.6m vs 11.2m）。
免疫治疗——疗效持久，“拖尾效应”带来长期生存获益。免疫治疗不同于传统治疗方式，并非直接作用于肿瘤细胞本身，而是通过激活人体免疫系统，来增强免疫细胞识别和抗肿瘤能力。免疫细胞具有记忆功能，免疫治疗一旦起效能够长期维持，患者可以获得长期生存。
05
免疫治疗的不良反应有哪些？
免疫治疗导致不良反应的主要机制是激活免疫系统，引起免疫系统对正常组织的识别和攻击。通常，在治疗后的数周或数月内出现，最常受到影响的是皮肤、胃肠道、肺、肝和内分泌器官。
免疫治疗作为一种肿瘤治疗手段，其整体临床不良反应发生率远低于其他治疗，耐受性良好，且大部分出现的免疫相关不良反应是可逆的，及时处理后能够恢复。
* 上图数据：常见免疫相关不良反应发生率较低，严重不良反应（≥3级发生率更低）
06
免疫治疗治疗相关的不良反应如何处理？
早报告、早发现和早干预对免疫相关不良反应的管理十分重要。
尽管免疫治疗相关不良反应的确存在，但通常较为轻微和可控。不过还是需要对可能出现的不良反应进行监测，以避免不良反应恶化影响后续治疗，以及避免严重不良反应的发生。因此，您应该随时将新出现的症状或加重的症状告知您的医生。
免疫检查点抑制剂irAEs管理基本原则：
特殊人群用药选择：指南对于特殊人群有什么用药选择？
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