西北农林科技大学孙超课题组：减少脂肪细胞衍生外泌体抵抗素的递送可以缓解肝脏脂肪变性
脂肪细胞衍生的外泌体在细胞间通讯中作为含有生物信息的信使，而外泌体抵抗素与肝脏脂肪变性和其他脂肪肝疾病密切相关。来自西北农林科技大学动物科技学院孙超课题组的研究人员在Journal of Pineal Research杂志（IF: 11.613）上发表论文，发现减少脂肪细胞衍生的外泌体抵抗素的递送可以帮助褪黑激素改善小鼠肝脏脂肪变性，找到了一种新的褪黑激素介导的从脂肪细胞到肝细胞的调节途径。
肝脏脂肪变性是一种异常的代谢状态，其特征在于肝脏中大量脂肪堆积，并且营养性肥胖是肝脂肪变性的最常见原因。研究表明，营养性肥胖导致代谢性炎症、氧化应激、ER应激以及线粒体失衡。基于众多的临床和动物实验可知，这些病理表型将导致多种严重肝病，包括肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎甚至肝癌，而且脂质代谢障碍会使肝脏遭受严重的病理改变。脂肪组织和肝脏是脂代谢的两个重要调节位置，脂肪组织的生理活动与肝脏代谢的改变密切相关。早期的研究表明，过度营养诱导的消化道肥胖通过将脂肪酸从脂肪组织过量运输到肝脏而导致肝脏脂肪变性。此外，据报道，肠系膜脂肪组织来源的白细胞介素6（IL-6）细胞因子加重了肝脏脂肪变性。这些研究结果表明，肝脏脂肪变性不仅是肝脏病理改变的单一结果，而且还被认为是多器官组织水平的代谢紊乱的标志。此外，脂肪组织在肝脏生理病理活动的调节中起重要作用。
外泌体是细胞外囊泡，其作为几乎所有体细胞的信使，在细胞间通信中传递许多重要的生物信息。由于外泌体中含有大量调节分子，例如环状RNA、miRNA和细胞因子，当供体外泌体的组分发生改变时，受体细胞的生理活性可能随之发生改变。例如，从肥胖小鼠获得的脂肪组织巨噬细胞衍生的含有microRNA的外泌体可以诱导胰岛素抗性，而从瘦小鼠中分离的外泌体被肥胖小鼠摄取后逆转抗性。在该研究组之前的研究中，已经报道褪黑激素会提高脂肪细胞及其外泌体中的α-酮戊二酸，促进脂肪组织巨噬细胞的生理学功能并调节炎症反应，提示脂肪细胞衍生的外泌体可能是调节各种脂肪细胞及其他组织/器官的代谢和生理活动的重要调节载体。
过多的脂肪积累导致白色脂肪组织（WAT）功能障碍，这进一步改变了多种脂肪细胞因子的分泌模式，包括瘦素、脂联素、内脂素和抵抗素。抵抗素（Resistin）是一种脂肪细胞因子，已被确定与肥胖、局部炎症和代谢综合征密切相关。最近，抵抗素被认为是NASH和相关模型小鼠患者肝损伤和纤维化的标志物。此外，循环脂联素和抵抗素水平的增加是肝硬化患者和小鼠模型中的共同特征，表明脂肪细胞因子的改变可能参与肝脏生理条件的改变。由于高水平的抵抗素被认为能引发ER应激，ER应激是肝脏脂肪变性的早期阶段和表型，因此脂肪细胞来源的外泌体抵抗素可以作为从脂肪组织到肝脏的调节途径中的重要信号传导分子。
N-乙酰基-5-甲氧基色胺（简称褪黑激素，melatonin，MT）最初被认为是维持日光节律的松果体激素。最近，胃肠道也被证明在夜间和白天分泌褪黑激素。然而，目前研究逐渐推翻了传统的观点，并认识到褪黑激素是多种生理活动中的广谱调节分子，包括生殖的改善、肠道菌群失调的缓解、抗炎和抗癌作用。在肥胖个体和小鼠模型中，已经鉴定出褪黑激素能控制肥胖的发展，改善脂质代谢，改善肝脏氧化应激和线粒体功能障碍，并减轻不同组织和器官中的局部和系统性炎症。另一方面，褪黑激素也被证实通过各种机制在代谢综合征中保护肝脏。褪黑激素在肝癌中触发ER和自噬诱导的细胞凋亡，同时通过各种转录因子和信号传导途径抑制肝细胞癌的增殖和侵袭。值得注意的是，褪黑激素还调节肿瘤产生的外泌体以缓解肿瘤细胞的免疫抑制，表明褪黑激素能够通过外泌体途径调节肝细胞的生理状态。尽管已经广泛报道了褪黑激素对单个器官组织的有益调节，但是褪黑激素对脂肪和肝脏之间的通讯作用仍然是不清楚的。
在这项研究中，研究人员探究了脂肪细胞来源的外泌体抵抗素对褪黑激素介导的肝脏脂肪变性改善的影响。结果表明，脂肪细胞衍生的外泌体是改变肝脏生理活性所必需的。从褪黑激素处理的脂肪细胞中分离的外泌体显著减弱高脂肪饮食和抵抗素介导的ER应激诱导的肝脂肪变性。进一步的研究表明，褪黑激素通过Bmal1转录抑制和脂肪细胞中的m6A RNA去甲基化减少脂肪细胞来源的外泌体抵抗素水平。总体而言，褪黑激素降低了脂肪细胞产生的外泌体抵抗素从脂肪细胞到肝细胞的交通量，进一步减轻了ER应激诱导的肝脏脂肪变性。该研究阐明了一种新的褪黑激素介导的从脂肪细胞到肝细胞的调节途径，表明脂肪细胞来源的外泌体是治疗肥胖和相关肝肾综合征的新潜在靶点。
参考文献：Rong, B., Feng, R., Liu, C., Wu, Q., & Sun, C. (2019). Reduced delivery of epididymal adipocyte-derived exosomal resist in is essential for melatonin ameliorating hepatic steatosis in mice. Journal of Pineal Research,e12561. doi:10.1111/jpi.12561
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