国内外泌体领域进展（2016年8月）
1. 西北农林科技大学董武子副教授：猪精液外泌体通过浸润精子细胞膜维持精子的功能
Du, J., et al. (2016). "Boar seminal plasma exosomes maintain sperm function by infiltrating into the sperm membrane." Oncotarget. IF=5.008
精浆成分对维持精子的存活十分重要。这项研究的关注点是在长期液体储存过程中猪精浆外泌体对精子功能的作用。该研究分析了添加不同比例猪精浆外泌体对猪的精液参数的影响。与无外泌体的稀释组相比，具有四倍或十六倍外泌体稀释组与原始精液相比有较高的精子的活力、更长的有效存活时间、精子质膜完整性更好（P <0.05）、总抗氧化能力活性增加（T-AOC）和丙二醛（MDA）含量降低。测定含有四倍浓度外泌体相比原精液稀释剂抑制不成熟的精子获能，但不影响在体外诱导获能。过早获能的抑制可能与外泌体的浓度有关，外泌体可转移AWN和PSP-1等蛋白到精子。此外，使用荧光显微镜和扫描电子显微镜分析，结果表明，外泌体直接结合到精子头部，可提高精子质膜的完整性。
2. 中山大学肿瘤防治中心的李疆研究员：外泌体miR-24-3p抑制T细胞功能可作为鼻咽癌预后潜在标志物
Ye, S. B., et al. (2016). "Exosomal miR-24-3p impedes T-cell function by targeting FGF11 and serves as a potential prognostic biomarker for nasopharyngeal carcinoma." J Pathol. IF= 7.381
最近的研究表明，细胞外microRNA不仅是潜在的生物标志物，而且参与细胞间的相互作用来调节各类型恶性肿瘤中癌细胞与其所在微环境之间的交流。8月19日，来自中山大学肿瘤防治中心的李疆研究员在国际著名病理学期刊The Journal of Pathology（IF= 7.381）发表文章，揭示了外泌体miR-24-3p靶向FGF11抑制T细胞功能可作为鼻咽癌预后的潜在标志物。研究从鼻咽癌（NPC）细胞系、患者血清（T-EXO）、NP69细胞和健康供体血清（HD-EXO）分离外泌体。研究发现与HD-EXO相比miR-24-3p明显富集于T-EXO；血清外泌体的miR-24-3p水平与患者较差的无病生存率（DFS，P<0.05）相关。利用靶向miR-24-3p的海绵RNA敲低外泌体的miR-24-3p（miR-24-3p-sponge-T-EXO）可恢复T-EXO（control-sponge-T-EXO）介导的抑制T细胞增殖、Th1和Th17分化和调节性T细胞（Tregs）的诱导。机制分析表明外泌体的miR-24-3p在T细胞增殖和分化过程中增加P-ERK、P-STAT1和P-STAT3的表达，降低P-STAT5的表达。此外，通过体内及体外实验发现FGF11是miR-24-3p的直接靶标。然而，miR-24-3p-sponge-T-EXO和T-EXO（control-sponge-T-EXO）均可阻碍T细胞增殖及Th1和Th17分化，但诱导lenti-shFGF11转染的T细胞向Treg分化。lenti-ScshRNA转染的细胞和lenti-shFGF11转染的细胞在miR-24-3p-sponge-T-EXO处理后ERK和STAT蛋白的磷酸化水平不同。有趣的是，肿瘤FGF11表达与CD4+和CD8+T细胞的体内数呈正相关并预示有利的患者DFS（P <0.05）。此外，低氧增加细胞和外泌体的miR-24-3p水平，增强T-EXO对T细胞增殖和分化的抑制作用。总的来说，该研究结果表明，外泌体miR-24-3p通过抑制FGF11介导的T细胞抑制参与肿瘤的发病机制，并可作为鼻咽癌潜在的预后标志物。
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3. 复旦大学葛均波院士团队：树突状细胞外泌体调控内皮炎症和动脉粥样硬化
Gao, W., et al. (2016). "Exosomes derived from mature dendritic cells increase endothelial inflammation and atherosclerosis via membrane TNF-alpha mediated NF-kappaB pathway." J Cell Mol Med. IF=4.938
树突状细胞（DC）来源的外泌体在血管内皮的炎症和动脉粥样硬化的发展中起什么样的作用尚不清楚。来自复旦大学中山医院和生物医学研究院的葛均波院士和邹云增教授研究团队发现树突状细胞外泌体调控内皮炎症和动脉粥样硬化。博士研究生高微通过transwell系统和外泌体释放抑制剂GW4869的实验发现了成熟DC促进内皮的炎症且外泌体参与了这一过程。为了进一步证实这一发现，分离骨髓来源树突细胞（BMDC）培养基中的外泌体（称为DC-exos），用这些DC-exos刺激人脐静脉内皮细胞（HUVEC）。研究发现成熟的DC-exos通过类似于脂多糖的方式调控NF-κB通路增加HUVEC的炎症。通过外泌体蛋白质芯片分析，确定并证实了外泌体膜上的肿瘤坏死因子（TNF）-α参与了血管内皮细胞的NF-κB通路的激活。体内研究发现小鼠的主动脉内皮可以摄取静脉内注射的外泌体，且可被这些外泌体激活。ApoE-/-小鼠注射DC-exos后12周，动脉粥样硬化病变显著增加。研究表明，成熟DC来源的外泌体通过膜TNF-α介导NF-κB通路增加内皮细胞炎症和动脉粥样硬化。这一发现拓展了我们在DC如何影响炎症的知识，提供防止血管内皮的炎症和动脉粥样硬化的潜在方法。
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4. 浙江大学医学院附属第二医院院长王建安教授：
Wang K et al. Enhanced Cardioprotection by Human Endometrium Mesenchymal Stem Cells Driven by Exosomal MicroRNA-21. Stem Cells Transl Med. 2016 Aug 29. pii: sctm.2015-0386. [Epub ahead of print]
该研究组最近报告人子宫内膜间充质干细胞（EnMSCs）递送到梗塞大鼠心肌具有心脏保护作用，与人骨髓干细胞（BMMSCs）相比，保护性细胞因子和生长因子的分泌更强。为了更明确地阐明EnMSC疗法的分子机制，本研究平行评估了子宫内膜、骨髓和脂肪组织来源的MSC的旁分泌作用和对大鼠心肌梗死（MI）模型的治疗作用。通过荧光激活细胞分选（FACS）对EnMSCs、BMMSCs和脂肪来源的MSC（ADMSCs）进行了特征分析。通过在体外与新生心肌细胞和人脐静脉内皮细胞共培养评估这些细胞的旁分泌和细胞保护作用。使用大鼠心肌梗死模型比较BMMSCs、ADMSCs和EnMSCs心肌内注射的细胞疗法的效果。研究发现，与BMMSCs和ADMSCs相比，EnMSCs具有更强的心脏保护功能，并增强微血管密度。抑制剂的研究表明，EnMSCs的增强旁分泌作用是由其分泌的外泌体介导的。miRNA芯片和定量PCR反应分析外泌体microRNA（miRs）的实验结果表明，miR-21的表达在EnMSCs来源的外泌体表达增强。miR-21的选择性拮抗可取消EnMSCs的抗凋亡和血管生成作用。该研究结果确定了EnMSCs相对于BMMSCs或ADMSCs具有更好的心脏保护作用，其外泌体miR-21在EnMSC治疗中通过PTEN/Akt途径增强细胞存活。子宫内膜可能是心血管干细胞疗法的较好来源。
该研究的重要性：
该研究描述了来自三个不同来源的间充质干细胞（MSC）（骨髓、脂肪和子宫内膜）作为心血管疾病治疗中疗效和特征比较。子宫内膜MSC相对于其它细胞类型具有显著优异的治疗潜力，该现象可通过外泌体miRNA介导的旁分泌进行说明，特别是miRNA-21，具有对细胞存活和血管生成的促进作用。该发现在临床上十分重要，因为子宫内膜可以是心血管MSC细胞治疗的较好来源。
5. 台湾卫生研究院李華容助研究員：PGE2/EP4信号通过细胞外膜泡控制乳腺干细胞状态的转移
Lin, M. C., et al. (2016). "PGE2 /EP4 signaling controls the transfer of the mammary stem cell state by lipid rafts in extracellular vesicles." Stem Cells. IF=5.902
前列腺素E2（PGE2）引发的信号有助于干细胞稳态和再生。然而，目前还不清楚的PGE2信号如何控制细胞干性。该研究确定了以前未知的由PGE2/前列腺素E受体4（EP4）信号调节多个信号通路的机制（例如，PI3K/Akt信号、TGFbeta信号、Wnt信号、EGFR信号传导），这些信号通路可维持基底乳腺干细胞表型。拮抗前列腺素E受体4（EP4）会导致基底乳腺上皮干细胞（MaSCs）从间充质/干细胞状态向非基底MaSC状态转变。EP4拮抗剂引起的信号分子的释放，通过控制脂筏/小窝依赖的方式将它们运输到外囊泡/外泌体释放到细胞外。因此，EP4拮抗通过细胞外囊泡/外泌体的释放间接失活对乳腺上皮干细胞的动态平衡需要的信号通路，例如anonical/noncanonical Wnt信号通路、TGFbeta和PI3K/Akt信号通路。EP4拮抗作用导致信号受体和信号分子从非脂筏转移到脂筏，然后在EP4拮抗剂诱导乳腺上皮干细胞的胞外囊泡/外泌体被释放，导致干细胞状态的损失。相比之下，管腔乳腺上皮细胞可以摄取EP4拮抗剂诱导干细胞囊泡外/外泌体从而获得基底干细胞特性，然后可以形成乳腺。这些结果表明，PGE2/EP4通过调节胞外囊泡/外泌体释放调控乳腺上皮干细胞的动态平衡。含小窝相关蛋白的细胞外囊泡/外泌体可介导乳基底和腔上皮细胞之间EP4介导的干细胞特性的转移，从而重新编程乳腺上皮细胞。
6. 江苏大学许文荣教授：MSC外泌体通过激活Akt信号通路促进胃癌细胞生长和迁移
Gu, H., et al. (2016). "Exosomes derived from human mesenchymal stem cells promote gastric cancer cell growth and migration via the activation of the Akt pathway." Mol Med Rep. IF=1.559
间充质干细胞（MSCs）是肿瘤微环境的一个组成部分，并且可以通过旁分泌机制促进胃癌的发展。然而，胃癌中MSC外泌体（MSCex）的功能尚不清楚。该研究报告称，MSCex在体外促进胃癌细胞的增殖和转移。研究发现MSCex经由EMT的诱导增强HGC27细胞的迁移和侵袭。MSCex增加间质标记物的表达，并在胃癌细胞中减少上皮标记物的表达。 MSCex还增强胃癌细胞体外的致瘤性。MSCex诱导胃癌细胞的干性。MSCex处理胃癌细胞后其八聚体转录因子4（Ybox 2和Lin28B决定区除外）的表达显著上升。该研究进一步表明，MSCex主要通过蛋白激酶B信号传导途径的激活产生这些生物效应。总之，目前的研究结果阐释了MSCex在胃癌的作用，并为MSCex提高胃癌治疗的效率提供了新的机会。
7. 二军大戚中田教授：外泌体可作为丙型肝炎疫苗
Qian, X., et al. (2016). "Exosomal MicroRNAs Derived From Umbilical Mesenchymal Stem Cells Inhibit Hepatitis C Virus Infection." Stem Cells Transl Med. IF=4.247
第二军医大学的科学家研究揭示了脐带间充质干细胞（uMSC）分泌的外泌体如何有效地抑制HCV感染。慢性丙型肝炎是一种严重的疾病，可导致长期的健康问题。据世界卫生组织统计，在世界范围内，每年70万人死于HCV相关的肝脏疾病，。尽管新开发的抗病毒药物可以治愈90％的HCV感染，但该疾病得到的诊断和治疗是有限的，且目前还没有疫苗预防。外泌体在病原体感染中的作用研究仍处于初级阶段，但有报告显示，外泌体，除其它功能外，可在细胞之间传递宿主分子。间充质干细胞（MSCs）可产生大量外泌体。从脐带分离间充质干细胞是一个成本相对较低的、非侵入性的方法，戚教授的研究组利用5位自然分娩的健康母亲捐赠的脐带分离得到uMSCs。这些细胞也很容易扩增，且在冻存过程中保持它们的生理特性。当与美国FDA批准的抗HCV药物如干扰素或telaprevir联合使用时，uMSC产生了协同效应。该研究首次证实了uMSC外泌体是能够预防丙型肝炎病毒感染的，为未来开发最佳的抗病毒剂提供了新的见解和前景。
详细报道见：二军大戚中田教授：外泌体可作为丙型肝炎疫苗
8. 【综述】浙江大学医学院肿瘤研究所所长郑树教授：肿瘤来源的外泌体功能和临床应用
Shao, Y., et al. (2016). "The functions and clinical applications of tumor-derived exosomes." Oncotarget. IF=5.008
外泌体是直径30nm~150nm的细胞外囊泡。几乎所有的类型的细胞都可以释放外泌体。外泌体可以通过自身携带的蛋白、脂类和核酸在全身范围内的细胞间传递信息，在生理或病理过程中发挥作用。本文汇总对比了外泌体分离纯化及保存的相关方法，回顾了近期肿瘤来源外泌体相关领域的新发现，同时还介绍了外泌体在肿瘤发生过程中的作用。对抗肿瘤免疫及肿瘤免疫抑制作用中外泌体上抗原的作用进行了讨论。最后，介绍了外泌体在未来肿瘤治疗及液体活检中的潜在应用价值。
这篇文章hzangs在上上周的周总结里介绍过：
详细阅读：【2016-31期】This Week in Extracellular Vesicles
9. 【综述】安徽医科大学李俊教授：外泌体在肝脏的生理和病理作用
Cai, S., et al. (2016). "Emerging role of exosomes in liver physiology and pathology." Hepatol Res. IF=2.208
Exosomes can meditate intercellular communication by conveying various bioactive molecules. Plentiful evidences suggest that exosomes are involved in many liver diseases including hepatitis C virus(HCV) infection, hepatitis B virus(HBV) infection, hepatocellualr carcinoma(HCC), liver fibrosis, cirrhosis, non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD) and alcoholic liver disease(ALD). Moreover, exosomes are presented in nearly all human body fluids. Therefore, exosomal miRNA or proteins have the potential to be the novel biomarkers of liver diseases. In the therapeutic of liver diseases, exosomes participant in adaptive immune response and mesenchyrnal stem cells(MSCs)-based therapy. Besides, exosomes can also be used as vehicles for genetic materials and drug delivery.