泽布替尼，能成为best in class吗？ BTK抑制剂最新临床数据对比
布鲁顿酪氨酸蛋白激酶（Bruton’s tyrosine kinase，BTK）作为B细胞受体通路的重要信号分子，在B淋巴细胞的各个发育阶段均表达，在恶性B细胞的生存及扩散中起着重要作用。BTK抑制剂作为突破性疗法在2013年底面世，为B细胞类非霍奇金淋巴瘤患者（这类患者占到全部NHL的大约70%）提供了治愈的可能，因此上市后大受欢迎，短短5年内市场规模便已经扩张到60亿美元。
当前，全球仅有2款BTK抑制剂获批上市，分别是伊布替尼（强生/艾伯维）和阿卡替尼（阿斯利康），不过BTK抑制剂是国产创新药全球竞技并且取得可见领先优势的领域之一。今年1月19日，百济神州的泽布替尼（BGB-3111，zanubrutinib）成为首个被FDA授予“突破性疗法”资格的国产创新药，刻画了中国新药研发水平的新高度，并且泽布替尼很可能会成为中国首个向FDA提交上市申请并获批上市的新分子实体，帮助国产新药实现美国上市的新突破。
在刚刚闭幕的2019年欧洲血液学协会大会（EHA2019）和国际恶性淋巴瘤会议（ICML2019）上，几款BTK抑制剂的数据再度惊艳了大家。作为有望全球同类第3个上市且有志于成为best in clas的泽布替尼，在获得FDA突破疗法之后，又给我们带来了哪些惊喜呢？下面，我们按照不同适应症分享一下泽布替尼的最新临床数据。
套细胞淋巴瘤：
力压群芳，无愧“突破”二字
套细胞淋巴瘤（MCL）属于70余种非霍奇金淋巴瘤亚型中的一种，发病比例占NHL的6%-7%。根据CA杂志权威数据，全球2018年NHL新发病例超50万例，所以MCL算是发病人数相对较多的一种淋巴瘤亚型。由于套细胞淋巴瘤中位发病年龄在60岁以上，且多数患者在诊断时已处于病程的III期或IV期，使得多数患者不适宜、不愿甚至放弃全身放疗、干细胞移植等疗法。
MCL是伊布替尼获批的第一个适应症，是阿卡替尼目前唯一获批的适应症，是泽布替尼拿到FDA“突破性疗法”资格认定的适应症，所以在这一细分瘤种的对决格外吸引眼球。我们在之前文章《数据揭示：中国首个获得FDA“突破性疗法”认定的原创新药，为何是赞布替尼？》已经从数据对比角度解释了泽布替尼为什么能够担当“突破”二字。这里再看一下EHA2019和ICML2019大会上公布的两项泽布替尼最新数据。
一项单臂、开放性、多中心的关键性II期研究（NCT03206970）纳入了86例中国患者，评估泽布替尼单药治疗复发难治（r/r） MCL的疗效。截至2019年2月15日，52位患者（60.5%）仍在接受试验治疗，中位随访时间18.4个月。结果显示，泽布替尼组的研究者评估的ORR为83.7%（72/86），其中CR 77.9%（67/86），PR 5.8%（5/86），15个月无进展生存率72.1%。
另一项全球I/II期临床研究（NCT02343120）入组了多种B细胞恶性肿瘤患者，包括53例MCL患者（16例初治，37例复发难治）。截至2018年12月13日，27例患者（13 例初治，14例复发难治）仍在接受研究治疗。研究结果显示，在43例可评估疗效的患者中，研究者评估的ORR 为 85.4%（41/48），其中CR 29.2%（14/48），PR 56.3%（27/48）。所有MCL患者的中位缓解持续时间（DOR） 为 16.2个月，r/r MCL 患者的中位PFS为17.3个月。
这两项研究的CR不同主要是因为随访时间、采用的测量方法不同，前一项采用PET检测，I/II期研究中MCL亚组患者大多数采用CT检测。如果以相对统一的评估标准和评估主体比较一下3个BTK抑制剂单药治疗MCL的临床数据，可以发现泽布替尼的疗效优势（尤其是完全缓解的患者比例）相比伊布替尼、阿卡替尼还是非常明显，见下表。
3个BTK抑制剂单药治疗MCL临床数据对比
华氏巨球蛋白血症：
进度领先，best in class势头明显
华氏巨球蛋白血症（WM）是淋巴浆细胞淋巴瘤的一种亚型，属于一种罕见的惰性B细胞淋巴瘤，仅占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）的2%。在全球范围内，美国每年大约有2800例新确诊的WM病例。中国尚无准确的WM流行病学数据，但是淋巴瘤在中国恶性致死瘤种中排第10位。因此，WM无论在中国还是在全球范围，也都存在一定的发病基数。
华氏巨球蛋白血症是伊布替尼批准的第三大肿瘤适应症。事实上，针对该疾病目前为止全球也只有伊布替尼这一款药物获批。泽布替尼在开发进度上仅次于伊布替尼。在EHA2019大会上，百济神州公布和更新了泽布替尼在华氏巨球蛋白血症中的最新数据，让人眼前一亮。
来源：医药魔方NextPharma
ASPEN研究（NCT03053440）是一项全球多中心、随机、开放标签、III期研究，“头对头”对比了伊布替尼和泽布替尼用于WM患者的疗效。EHA2019大会上公布的是该研究一项亚组数据。该亚组有26例MYD88野生型患者（5例初治，21例复发难治），均接受泽布替尼治疗。截至2019/2/28，中位随访12.2个月，17名患者仍然在接受治疗。结果显示，泽布替尼组的ORR达80.8%，主要缓解率（MRR，部分缓解+非常好的部分缓解）达54%，其中非常好的部分缓解（VGPR）23%。同时，患者耐受总体良好，仅7.7%患者因不良事件中断治疗，未发生致死性不良事件和房颤。
AU003研究是一项多中心、开放标签、I/II期研究中，评估泽布替尼单药治疗B系恶性肿瘤的安全性、剂量、疗效和药代动力学特性。入组患者中有77例之前未接受过BTK抑制剂治疗的WM患者，包括24位初治患者和53位复发/难治患者，中位随访23.9个月。结果显示，在73例可评估疗效的患者中，泽布替尼治疗组ORR高达92%，MMR达82%，CR/VGPR（完全缓解/非常好的部分缓解率）为42%。预估12和24个月的无进展生存率分别为90%和81%。同时，泽布替尼治疗WM具有良好的耐受性，因不良事件脱落比例为10%。其中MYD88野生型WM患者ORR高达88%，CR/VGPR达25%。
泽布替尼在WM中的临床数据相比伊布替尼、阿卡替尼如何呢？我们接下来做一比较。
伊布替尼的公开批准信息显示，在一项代号为PCYC-1118E（NCT01614821）的开放标签、多中心、单臂研究中，63例既往接受过治疗的WM患者接受伊布替尼单药治疗，反应率CR/VGPR/PR为61.9%，其中，CR为0%，VGPR为11.1%，PR为50.8%。另一项随机、双盲、安慰剂对照、III期研究（NCT02165397）比较了伊布替尼+利妥昔单抗 和安慰剂+利妥昔单抗的差异，其中伊布替尼+利妥昔单抗的CR+VGPR+PR为72%，CR仅为3%，VGPR为23%，PR为47%。
阿卡替尼的WM适应症开发尚处于II期临床，2018年公布过一项II期研究（代号：ACE-WM-001）的结果，详细的治疗数据如下，不再详述。
为了更直观地比较，我们将3个药物单药治疗的临床数据做一对比。可以发现，泽布替尼在总体疗效上要比伊布替尼、阿卡替尼更为突出。
3个BTK抑制剂单药治疗WM临床数据对比
注：数据来自不同临床试验
另外， MYD88野生型患者对伊布替尼的响应率非常低，预后较差。由于数据完整性原因，三者无法直接对比，但是根据此次ASPEN研究的亚组数据可以发现，泽布替尼在这类难治患者中仍然能够达到非常好的深度缓解
CLL/SLL：
不劣于伊布替尼，期待更多优秀数据
慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种原发于造血组织的恶性肿瘤，肿瘤细胞为单克隆的B淋巴细胞。CLL好发于65~70岁老人，50岁以上患者占全部CLL的大约90%，40岁以下CLL患者不常见，儿童CLL患者极罕见。CLL是一种不可治愈的慢性进展血液肿瘤。美国每年有14260例新确诊CLL病例。CLL进展一般较为缓慢，但是携带p17删除突变的CLL患者在确诊后的存活期通常不过超过3年。所有CLL患者中有3%~10%携带p17删除突变，晚期/复发性CLL患者中有50%携带p17删除突变。
小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）是一种临床表现与CLL非常相似的血液肿瘤，区别在于CLL的大多数癌细胞存在于血液和骨髓，而SLL的癌细胞主要在淋巴结中。SLL约占全部NHL的大约5％。若据此估算，2018年全球约有2.5万例SLL新发病例，2019年美国约有3710例新发SLL病例。
在ICML2019大会上，泽布替尼有两项治疗CLL/SLL的临床数据以口头报告形式公布。一项是单臂、多中心关键中国II期研究，入组了91例复发难治CLL/SLL患者，其中包括82例CLL患者，9例SLL患者，评估泽布替尼单药治疗的疗效。截至2018年12月14日，中位随访12.9个月，75例患者仍在接受研究治疗。ORR达84.6%（77/91），其中CR 3.3%，PR 81.3%，12个月无进展生存率87.2%，中位PFS数据尚未成熟。
另一项是开放标签、Ib期研究，入组了81例CLL/SLL患者和复发难治滤泡性淋巴瘤（FL）患者，评估泽布替尼+Gazyva（奥比妥珠单抗）的疗效。截至数据截点，51例患者仍在接受治疗。数据显示，20例初治CLL/SLL患者的ORR为100%，其中CR为30.0%，PR为70.0%；25例复发难治CLL/SLL患者的ORR为92.0%，其中CR为28.0%，PR为64.0%；36例复发难治FL患者的ORR为72.2%，其中CR为38.9%，PR为33.3%。
CLL的治疗选择相对较多，除了BTK抑制剂这种新兴药物外，化疗、CD20疗法已经证实了显著的临床获益。BTK抑制剂中目前只有伊布替尼在此适应症获批，并且在今年1月28日FDA刚刚伊布替尼+Gazyva一线治疗CLL/SLL初治患者，提供了一种不含化疗药物的抗CD20治疗方案，革新了CLL的治疗手段，未来有望成为临床主流治疗方案。
阿卡替尼尚未提交CLL/SLL的上市申请，泽布替尼则是在2018年10月向NMPA提交了单药治疗复发难治CLL/SLL的上市申请并被纳入优先审评。考虑到临床数据较多和篇幅有限，这里仅对比一下泽布替尼或伊布替尼联合Gazyva一线治疗CLL/SLL的数据。
伊布替尼+ Gazyva作为一线疗法获批主要基于一项代号为iLLUMINATE的多中心研究（NCT02264574）的结果。iLLUMINATE研究纳入229例患者，按照1:1分组，分别给予伊布替尼+ Gazyva或苯丁酸氮芥+苯丁酸氮芥，中位随访31个月。结果显示，伊布替尼+ Gazyva组113例初治CLL/SLL患者的ORR为88.5%，其中CR为19.5%，PR为69.0%。
考虑到样本量悬殊较大，可以说泽布替尼+Gazyva在一线治疗CLL/SLL方面有至少不劣于伊布替尼+ Gazyva的表现，期待未来有更多临床数据上的突破。
结 语
目前，全球BTK抑制剂药物市场规模超过60亿美元，但是几乎被伊布替尼一家独占，这便是市场对first in class创新药的回报。不过新药研发的竞争是“没有最好，只有更好”，同类机制药物中，best in class往往会落在后来者身上，并且慢慢从first in class中抢夺市场份额，Keytruda和Opdivo就是这种情况的生动写实，这也是市场竞争优胜劣汰的必然结果。
从当前的临床数据和开发进度上看，泽布替尼成为best in class的势头非常明显。一方面，MCL、WM、CLL/SLL等几项适应症的现有临床数据的间接对比显示了泽布替尼的优势。另一方面，FDA授予了泽布替尼治疗WM的快速通道资格，治疗MCL的突破性药物资格，NMPA授予了泽布替尼治疗复发难治MCL、复发难治CLL/SLL这两项上市申请的优先审评资格。比现有疗法有优势才能获得上述资格，这也体现了监管机构对泽布替尼治疗的认可。
总之，说得再多也不如来一场强强对话，泽布替尼当前确实选择了WM、CLL/SLL这两项适应症与伊布替尼进行了全球的“头对头”III期研究，其中治疗WM的ASPEN研究的完整数据预计今年内公布，这种硬碰硬的直接对话将会彻底检验泽布替尼的成色。现在就说泽布替尼能够完成超越伊布替尼的使命显然言之过早，但是相信大家都乐见这种事情的发生。