首个口服脊髓性肌萎缩疗法！罗氏risdiplam获FDA批准
8月7日，罗氏子公司Genentech宣布FDA批准Evrysdi (risdiplam) 上市，用于治疗成人和2岁以上儿童脊髓性肌萎缩（SMA）患者。Evrysdi呈液体状态，通过口服或鼻饲管给药，每日1次，是首个也是唯一一个可以在家使用的SMA疗法。
SMA的发病原因主要是因为运动神经元存活基因-1（SMN1）突变或缺失，导致患者体内SMN蛋白缺乏。由于SMN蛋白遍布全身，对于控制肌肉和运动的神经来说是必须的，其缺失就会导致神经细胞无法正常发挥功能，表现为全身多系统受累，出现进行性的肌萎缩和其他相关并发症，包括体力、行走能力、进食或呼吸能力会显著降低或丧失。
人体内有SMN1和SMN2两个相似的基因可以调控表达SMN蛋白。正常情况下，SMN1表达人体正常机能所需要的全部SMN蛋白，SMN2基因表达的大多数是非功能性的SMN蛋白碎片。Risdiplam是一种运动神经元存活基因-2（SMN2）剪接修饰剂，能够改变SMN2基因外显子7的选择性剪接，产生全长的SMN mRNA，从而表达功能性SMN蛋白。Risdiplam可以口服给药，能够持久地增加并维持整个中枢神经系统和机体外周组织的SMN蛋白水平。
Risdiplam结构式
SMA主要在婴幼儿期发病，患者可以是在从婴儿至成人的任何年龄段。根据临床症状首次出现的时间，SMA患者主要可以分为3个类型，包括1型SMA，通常在6个月以下发病，患儿生命有限，大多数存活时间不超过2岁；2型SMA，在7~18个月之间发病，患儿表现为肌肉无力，寿命预期下降；3型SMA，在18个月之后发病，症状不明显，直到童年末期才表现出明显症状。
FDA批准risdiplam主要基于关键性FIREFISH研究（针对2~7个月患儿）和SUNFISH研究（2~25岁患者）的数据。SUNFISH研究是全球唯一一个纳入2型和3型成人SMA患者的安慰剂对照研究。中国也同步加入了这两项研究，是首次在国内开展SMA药物的临床试验。
在FIREFISH试验中，41%（7/17）的患儿接受risdiplam治疗后，在不需要外人帮助的情况下，可以独立坐5秒以上（采用BSID-III量表评估），这是患儿自然病程下不容易见到的运功机能里程碑。另外，90%（19/21）的患儿在存活到12个月时不需要进行机械通气，并且存活时间超过了15个月。治疗23个月时，81%（17/21）的患儿在不需要机械通气的情况下依然存活，并且存活时间都超过了28个月。在自然病程下，如果不进行干预治疗，SMA患儿不能独立保持坐态，而且只有25%的患儿能够在不进行机械通气的情况下存活14个月以上。在SUNFISH研究中，儿童和成人SMA患者的运动机能在治疗第12个月时相比安慰剂均实现了临床意义和统计学意义上的显著改善。
罗氏全球产品开发负责人、首席医学官Levi Garraway表示：鉴于美国大多数SMA患者仍未得到治疗，我们相信 Evrysdi的显著临床获益和口服给药的便捷性可以为很多这种罕见遗传病的家庭带来福音。
risdiplam的疗效和安全性会在超过450例患者的大型临床研究项目中进行了评估，纳入患者的年龄从2个月到60岁，临床症状和运动机能也都差异大，包括脊柱侧弯或关节挛缩，之前也都接受过其他治疗。目前，risdiplam开展的临床试验共有4项，包括：
SUNFISH (NCT02908685)：一项在2型和3型SMA患者（2-25岁）中开展的两阶段、双盲、安慰剂对照关键性临床研究。
FIREFISH (NCT02913482)：一项在1型SMA婴儿（2-7月龄）中进行的开放性、两部分关键性临床研究。
JEWELFISH (NCT03032172) ：一项开放性探索性试验，在曾接受过SMA靶向治疗的6个月至60岁SMA患者中进行。
RAINBOWFISH (NCT03779334)：一项开放性、单臂多中心研究，在从出生至6周龄（首次给药时）的尚未出现症状的基因确诊SMA患儿中进行。该研究目前正在招募患者。
SMA是一种严重的、致命的进行性神经肌肉遗传疾病，在欧美存活新生儿中的发病率约为1／10000~1/6000，是导致婴儿死亡的最常见遗传疾病，目前中国尚无发病率的确切数据 ，大约有3~5万名患儿。今年4月23日，罗氏也在中国提交了risdiplam的上市申请，并获得了CDE的优先审评资格。
目前全球共有3款SMA疗法获批上市。渤健的Spinraza于2016年12月获批，是一种反义寡核苷酸药物，注射给药（每年6次），可改变SMN2基因的剪接，增加全功能性SMN蛋白的生产，是全球首个获批治疗脊髓性肌萎缩症的药物，2019年全球销售额达到20.97亿美元。诺华的Zolgensma于2019年5月24日获批，是一种基因疗法，将人的SMN基因的全功能拷贝递送到靶运动神经元细胞中，注射给药（只需注射1次），只能用于2岁以下SMA患者，2019年销售额3.91亿美元。
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