在线心内会诊室丨水肿、高血压、泡沫尿，门诊著名专家说是疑难杂症？
《在线心内会诊室》栏目是由天津医科大学总医院心内科杨清教授团队与心在线合作推出的疑难复杂病例会诊专栏，针对住院患者中涉及多学科会诊的疑难复杂病例，提出诊断难点、治疗矛盾点，邀请各内科、外科、影像科、检验科等相关科室，一起为该疑难病例会诊，明确诊断思路和治疗方案，旨在提高青年医师对疑难复杂病例处置的思路建立能力。
首先由天津医科大学总医院心内科边波医师汇报和分析病例。
病例摘要
患者，女性，54岁，主因'双下肢水肿1年余，进行性麻木、无力10个月，加重2个月'入院。患者入院前1年余无明显诱因出现双下肢水肿，无胸闷、呼吸困难，无恶心、呕吐，无血尿、夜尿增多，未予诊治。10个月前出现全身性水肿，累及颜面、躯干、四肢，伴双足麻木，伴全身触碰痛，伴明显乏力，伴憋气、夜间阵发性呼吸困难，伴头晕。测血压达180/110 mmHg，就诊于外院，行超声心动图示心包积液（未见报告），考虑'心衰'，予利尿治疗后症状缓解，后未规律服用药物治疗。
2个月前患者上述症状进一步加重，并出现行走、蹲起困难，弯腰不能，双脚麻木，发展至脚踝以上，步态不稳，有踩棉花感，以右下肢为著，无发热，无关节痛，无口眼干，曾在我院著名专家的门诊就诊，发现尿常规中蛋白（3+），考虑为疑难杂症，为求进一步诊治收入我科。起病以来，患者全身皮肤颜色变深，精神、食欲差，睡眠可，大小便正常，发病至半年前体重下降10 kg，近半年来体重增加5 kg。
否认肝炎、结核等传染病病史，否认风湿性关节炎病史，否认输血史，否认食物药物过敏史。
个人史：否认外地久居史、疫区接触史，不嗜烟酒。
月经史：初潮13岁，每次持续5天，绝经年龄53岁。
婚育史：适龄结婚，孕2产1，育有一子，体健。
家族史：家族中无类似病史及相关病史可询。
入院查体
体温36.2℃，脉搏75次/分，呼吸20次/分，血压180/110 mmHg（左上肢），180/110 mmHg（右上肢）。身材瘦小，皮肤色黑，脸部皮肤发黑、发硬，自主体位，神清、语利，查体合作。双侧瞳孔直径3.0 mm，光反射灵敏，无眼震，双侧面纹对称，伸舌居中。皮肤、乳晕色素沉着。双侧腋下、腹股沟可及肿大淋巴结。颈部血管未及杂音，颈软，气管居中，甲状腺未及肿大。双肺呼吸音稍粗，未闻及啰音，双肺底呼吸音弱。心界扩大，心音可，各瓣膜听诊区未及病理性杂音。腹软，轻压痛，腹部移动性浊音（+），肝肋下一指，全身凹陷性水肿。手指杵状指，四肢肌力V-级，肌张力正常，双侧病理征阴性，共济可。
入院初步诊断
水肿常见原因待查：肾性水肿？心源性水肿？肝源性水肿？
辅助检查
尿常规：尿潜血+++，蛋白+，其余正常；
血常规：基本正常；
肾功能：肌酐（Cr）70 µmol/L，血尿素氮（BUN）7.0 mmol/L。
肝功能：总蛋白61 g/L，血清白蛋白（ALB）36 g/L，球蛋白（GLO）25 g/L。
心电图：胸前导联R波递增不良。
超声心动图：左房41 mm，左室54 mm，右房37 mm，右室27 mm，室间隔厚度9 mm，左室后壁厚度（LVPW）9 mm，射血分数（EF）66%；肺动脉收缩压49 mmHg，少-中量心包积液、胸腔积液。
NTpro-BNP：563.4 pg/ml。
游离甲功：游离T3（FT3）2.52 pmol/L（↓），FT4（-），促甲状腺素（TSH）13.865 µIU/ml（↑）。
尿相差镜检（2015-03-28）红细胞来源：肾小球性红细胞70%，非肾小球性红细胞30%，备注：细菌许多。
24小时尿蛋白：594.0 mg。
肾上腺皮质功能：促肾上腺皮质激素（ACTH）132 pg/ml（↑）；血皮质醇（COR）9.48 ug/dl，24小时尿COR：26.84 ug/24h（↓）。
腹部超声：肝脾肿大，胆囊壁毛糙增厚，双肾实质回声增强，双侧肾上腺区未见明显异常，大量腹水，胰未见明显异常。
胃镜：慢性胃炎；病理：贲门粘膜轻度慢性炎症，间质水肿，胃窦粘膜轻度慢性炎症。
是否为肺动脉高压导致的? 结合下肢骨折史，肺栓塞？继续查肺灌注扫描。
肺灌注扫描：未见典型肺栓塞性病变图像，右肺中叶部分外段血流灌注减低，如下图。
从疾病一元论出发，心源性、肝源性、肾源性、内分泌性疾病好像均不足以解释所有的临床表现。是否为自身免疫性疾病？累及多浆膜腔，影响心脏、肺动脉、肝脾肾、皮肤肌肉，但为什么累及内分泌系统，且临床并没有长期发热、关节肿痛、皮疹等其他临床表现。是否肿瘤？结核？继续查风湿免疫全项和肿瘤标志物，抽腹水化验。
腹水常规：黄色透明，比重1.023；粘蛋白定性实验：阴性；红细胞40×106/L，有核细胞340×106/L；多核细胞22%，单核细胞78%，其他细胞0%。
腹水生化：总蛋白33 g/L，乳酸脱氢酶52 U/L，腺苷脱氨酶（ADA）3.3 U/L，高敏C反应蛋白（hs-CRP）0.7 mg/dl，葡萄糖6.9 mmol/L，氯111 mmol/L，乳酸0.91 mmol/L。
腹水病理：未见肿瘤细胞。
风湿抗体+免疫全项：免疫球蛋白G（IgG）810 mg/dl，免疫球蛋白A（IgA）776 mg/dl（↑），免疫球蛋白M（IgM）56 mg/dl；补体C3：76.4 mg/dl（↓）；补体C4：13.6 mg/dl（↓）；抗核抗体阴性；轻链KAP：549 mg/dl（↓）；轻链LAMD 1010 mg/dl（↑）。
肿瘤全项：甲胎蛋白（AFP）3.04 ng/ml，铁蛋白（Fer）149.46 ng/ml，癌胚抗原（CEA）＜0.50 ng/ml，CA19-9＜0.60 U/ml，CA-242：2.29 U/ml；人附睾蛋白4（HE4）174.85 pmoL/L（↑）；CA-153：8.40 U/ml。
结核相关：结核菌素试验（PPD）（+），结核抗体（-），T- SPOT（-）。
全身浅表淋巴结B超：双侧腹股沟可见多个低回声区，形态规则，边界清晰，部分结节内部回声不均匀，血流信号丰富，左侧较大一个约2.7×0.8 cm，右侧较大的一个约3.2×1.3 cm。双侧腋下可见多个低回声区，形态规则，边界清晰，内部回声均匀，可见少量血流信号，左侧较大一个约2.0×0.7 cm，右侧较大的一个约2.5×0.8 cm。
至此，我们似乎发现了点什么：免疫全项和免疫电泳中轻链LAMD阳性，且呈弱凝集。怀疑浆细胞病？系统性淀粉样变性？心肌淀粉样变性？
请肾内科、内分泌科、风湿免疫科、血液科、眼科、神经内科、皮肤科等相关科室会诊。经会诊考虑可能为POEMS综合征。需要继续完善骨穿和活检、浆细胞流式细胞分析、神经肌电图、眼底、垂体MRI等检查。
骨穿活检+病理+浆细胞表型：（髂骨）骨髓增生较低下，粒红比例大致正常，以偏成熟细胞为主，巨核细胞数量形态未见特殊，未见淋巴细胞增多；免疫组化染色示：CD20和CD3偶见阳性。
浆细胞流式细胞仪分析：异常浆细胞阳性，R5中CD38和CD138表达，CD38+ CD138+ CD56+ CD27-KAP-LAM+。
肌电图：提示多发性周围神经病变。
垂体磁共振：蝶鞍无扩大，垂体信号、高度未见异常，垂体柄居中，无增粗；视交叉无移位。
眼底检查：双眼视盘边界欠清，右眼视盘周围可见线状出血。
至此，我们终于可以明确诊断为POEMS综合征。
病例点评
心内科于雪芳医师
绝大多数心内科医生对POEMS综合征都很陌生。本例患者以水肿、可疑心衰入住心内科，在边波主治医师的主持下层层递进，展开检查，最后在全院多个兄弟科室的协助下确诊POEMS综合征，非常不容易。
POEMS综合征是一种与浆细胞病有关的多系统病变，临床上以多发性周围神经病变（polyneuropathy）、脏器肿大（organomegaly）、内分泌障碍（endocrinopathy）、M蛋白（monoclonal protein）血症和皮肤病变（skin changes）为特征，取各种病变术语的英文字首组合，命名为POEMS综合征。
超过95%的POEMS综合征患者的M蛋白是λ轻链型，M蛋白可能是POEMS综合征的根本病因。本例患者的病情符合POEMS综合征诊断：具有多发性周围神经病变，脏器肿大——肝脾肿大和多发性淋巴结肿大，内分泌障碍——肾上腺皮质功能和甲状腺功能低下，M蛋白血症，皮肤病变——双下肢和颜面皮肤黑、瘦、全身水肿。具体的诊断和治疗请血液科李丽娟主任医师阐述。
血液科李丽娟主任医师
POEMS综合征的诊断可以参考2018年欧洲骨髓瘤工作组的诊断标准。其确诊的主要标准：多发性周围神经病变（典型脱髓鞘病变）、克隆性浆细胞异常、M蛋白、血管内皮生长因子（VEGF）升高、硬化性骨病变或Castleman病。次要诊断标准：内分泌疾病、器官肿大、特征性皮肤改变、视神经乳头水肿、血管外容积过载和血小板增多症。POEMS综合征的确诊需要三个主要标准，其中多发性周围神经病变和M蛋白是必要条件，以及至少一个次要诊断标准。因此，必要的实验室检查包括骨髓穿刺及活检、腹部及骨盆CT检查、全身X线检查、PET-CT检测、肺功能、心脏超声、内分泌功能、血清VEGF水平、血/尿免疫固定电泳、血清游离轻链，并进行危险分层，明确预后。
POEMS综合征目前尚无标准治疗方法，主要的治疗策略是改善症状和恢复受累器官功能。少部分局限受累的患者可以选择单独放疗。广泛受累患者的全身系统治疗，主要包括三种治疗方案：（1）以烷化剂为基础的传统化疗，如马法兰、环磷酰胺联合糖皮质激素；（2）大剂量化疗+自体造血干细胞移植；（3）靶向新药，包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和贝伐珠单抗。免疫调节剂（沙利度胺、来那度胺）、蛋白酶体抑制剂（硼替佐米）已经广泛用于浆细胞疾病，如骨髓瘤的治疗。
综合分析建议，自体造血干细胞移植对高危患者有利，不适合移植的高危患者可以选择LDex方案，并且推荐来那度胺维持治疗，难治性或者进展的POEMS综合征患者可以选择硼替佐米和贝伐珠单抗。
肾内科徐鹏程医师
POEMS综合征属于罕见病，由于患者数量少，目前仅有2016年发表的一项关于使用沙利度胺治疗的随机对照试验，该研究证实沙利度胺对POEMS患者有效。其他治疗手段的应用则多根据既往的经验确定。目前广泛使用的是2012年梅奥医学中心提出的POEMS治疗流程。若在一个局限的区域发现单独或多发的骨病变，首先采用放射治疗；若是全身性病变，则需要综合治疗。目前主要采用烷化剂（环磷酰胺或马法兰）加激素、谷氨酸衍生物（沙利度胺或来那度胺）加激素的方案。这两种方案的有效率较高，但沙利度胺容易引起外周神经损害。经验性使用硼替佐米和贝伐单抗新药治疗POEMS综合征患者也取得了不错的效果。自体造血干细胞移植目前仍是有效率最高的治疗手段，但需要选择合适的患者。
心内科孙跃民教授
如果熟悉POEMS综合征，诊断并不困难，但在临床实践中，很多医生包括我本人在内的许多心内科高年资医师并不熟悉该病。这提示，我们在临床工作中要避免成为视野狭窄的医生，要有专科的深度同样要有全科的广度。医生培养首先要规范问病史和体格检查，开拓临床思维，用正确的哲学思想去指导临床工作。根据边波医师的汇报，我们可以看出，本例的诊断过程中规范化培训的医生起到了很重要的作用，这也说明我们的规培政策和轮转制度是非常有利于年轻医生成长的。
天津医科大学总医院向来是我国重要的疑难、危重、罕见病例诊断中心之一，我们的法宝就是大学医院的严谨规范和总医院的多学科会诊（MDT）制度。
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