【LorMe云讲堂】噬菌体羊皮卷?碳基生命?量子生物学?等你来揭晓!

今天 2020年9月10日

上午10点 准时开课

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本期主讲 | 广州金羿噬菌体生态实验室  何俭 主任

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讲堂内容解读

1. 噬菌体羊皮卷

之所以标题称羊皮卷,是因为这里有古老的宝藏。噬菌体一种古老的生命形式,比当今绝大多数生命都要早,都更简单,是细菌(原核单细胞生物)的病毒。它的生命行为体现了生命的基本方面,比如生态的,和基因水平传递的。这也是今天的主题。

2. 这般噬菌体…

从全部生命来看,它们的基因组之和,可以看作是一个大的、共享的基因池,噬菌体则是穿梭于其中的水平传递子;同时噬菌体的生活行为决定着细菌的发育和发展,也同时改变着自身,而调节生态,并塑造生态,创立新物种。比如对光合细菌种群的调节,便影响着海洋氧含量和大气氧含量,对碳氮水平的调节,便是一种对初级生产力的调节,而影响着生物圈。

然而,现在所知道的还远远不足,比如所知道的细菌不过十之有一,噬菌体就更少了。对基本生命形式的认识,会扩宽人们对生命的认识,尤其是通过对噬菌体的不断创新地解读,会形成对生命认识的飞跃,历史上曾经就有过这样的故事。

现在,人们对噬菌体的应用研究寄予莫大的希望,在面对安全性和有效性评价时,必然要面对噬菌体基本属性引发的生态学和水平传递子的评估,这个过程实际上也是阐述噬菌体基本生命形式的方面。所以,噬菌体技术的产业化,就是回答这些基本问题的过程,别无他途。

3. 按图索骥

生命现象丰富多彩,不同层次,和不同的方面都多彩。为什么是碳基生命?考古学家常常发现生命化石,而现实中的生命化石是什么?万物皆循热力学第二定律,即熵增定律,生命为何是负熵的?生命的界面何在?最古老的生命形式如何出现的?生命之序源于哪里?细菌-噬菌体协同共演化如何进行?物理学家如何看待生命的?噬菌体魔方,生命形式的奇迹。

4. 碳基生命

生命为何是碳基,而非其它118元素?在元素周期表中碳元素所处的位置是第十四族,碳元素的属性上,是最善于成键的,也是最容易成键的,而且还不挑剔,可与“碳氢氮氧磷硫”诸元素成键,都位于14、15、16族。若去解读这些元素背后的属性,可探知其原因所在。碳,还能形成长碳链,和碳环,若无此,便无DNA。

碳基分子非常稳定,不会自发解体,但也能反应成新分子,随着生物过程的“咔嚓”和“噼啪”之声,小玩意成了有用的分子。

怪不得碳基分子最适合维持生命,生命复杂,而生命分子也有复杂化的能力。

自然中,物质的形态可以是固体的、液体的、气体的、和等离子体的。这些形态在一定条件下是可以相互转化的,比如,人们熟知的水。这些形态上的变化,是需要给予能量的,而且是逐步增大的;但是在生命体中,这些形式或分子的转变,尤其是分子的转变是在温和条件下实现的,这就是说生命体中,有本事和能力来跨越这种能量壁垒,起到这种作用的分子,人们最熟悉的就是蛋白质,也就是酶,可以降低反应的能量阈值,当然此时要记住,生物大分子很大程度上是有多功能性的,或者说是多效性的,也就是说,这些大分子也是可以降低能量阈值的,好像和酶那样。至于如何降低反应的阈值,那是量子力学的范畴了。

5. 生命化石和拼图

考古学上,人们熟知的生命化石,比如古老的三叶虫、恐龙蛋、和化石中的胶原蛋白,等等,这些都是那个化石年代的、古老的生命遗迹,向人们展示了生命的过去,也揭示出生命的变迁,比如,物种交替,生态构成,食物链,生物体结构,不过生命的基本组分和运行方式是保守的。

现有的简单生命体或结构,保留了基本的生命构件,并行使特定的生命功能,比如噬菌体、病毒、质粒、线粒体等等,都可以视为活化石。大家不妨列个表比较来看看,都是携带有核酸的,或者本身就是DNA(如质粒),都可行使特定的功能,都带有上古的多样化的生命遗迹,是最为经济的生命简化版模式,有些还担负着传递基因片段促使多样化,以及塑造生态调节种群的作用,等等,等等…

分子生物学中心法则,将遗传信息流与生物大分子的功能联系起来,极大地推动了生命科学的发展,但并未告诉人们为什么是AT配对或GC配对?比起自发突变率的互变异构的更高发生率在起到什么作用?同时适应性突变如何发生着?此刻,量子生物学必然应运而生,在阐释基本生命体噬菌体的过程中必将走向完备…

6. 生命负熵

1871年,英国物理学家詹姆斯麦克韦斯,做了个思想实验(Maxwell’s demon),以此说明违反热力学第二定律的可能性。实验中,有个小妖,控制着两个相邻的等容绝热的容器中间的小闸门,容器中的热运动分子中,运动得快的被小妖让入一侧,运动得慢的被让入另一侧,随着快分子的集中在一侧,形成了温差,可驱动热机做功,这便是小妖支配下的第二类永动机。大约在1950年,法国物理学家利昂布里卢安(Léon Brillouin),通过证明在选择分子快慢时熵的增加将超过小妖行为导致的熵的减少,从而驱除了小妖。这里说的小妖的选择是一种测量,不可能孤立于体系之外,就是说小妖必然与快慢分子分别相互作用,增加了变量的自由度,使得熵增加。

不过,生命体中的热机效应比比皆是,此刻的小妖就是掌控了反应方向的生物分子,它们既是检测器也是效应器,是不可分割的。生命高度有序,而表现出负熵行为,但这是以消耗能量(或食物)为代价的。在一个孤立的体系内,有序是存在于无序当中,无序为有序提供了有序的多样性,而有序又规定着无序的趋势,当生命终结时便归为另一个体系的无序。这个概念拗口又不好理解,总之,它是热力学加上生命现象的一种表现,也是量子生命的课题。

我们熟知的分子马达(ATP合成酶复合体)、肌动蛋白、噬菌体出口处的守门员蛋白,都是这样的小妖。还有很多,很多…

7. 生命的界面

生命源于自然,源于无生命处。包括达尔文在内,都曾臆想过“温润小池”处的黏糊糊的生命发源地,这也是探索生命现象的一个核心和热门话题,有太多太多的学者至今孜孜以求。从生命发生之初,生命的反应就处在某种界面上,现在知道某种温差造成的对流,恰好是适合核酸酶聚合与解链所需要的,这就是一个推测的生命起源的界面,处于洋底火山口附近。

在现实的生命中,生物反应也是处于某种界面上的,比如,人们熟悉的呼吸链反应中的电子传递,再比如酶促反应中心也是某种反应界面(如光合中心)。生命界面实际上就是反应发生处,同时也是耦合其它反应的机构,同时还是生命结构的组成部分,是绝缘体与导体的耦合,这就是巧夺天工的造物之作。

实际上,生物反应之发生处,也就是生物计算机进行生物运算所在,其效率远远高于任何当今的超级计算机。

在阐释生命现象时,我们已经熟悉了的经典力学体系的解释,但有些现象是需要量子论来诠释的。比如,核酸编码的校对,可以是经典的解释,但处于互变异构时,或适应性突变时,就要用量子论了。所以有人说,生命是处于热力学风暴的边缘的,“life on the edge”,这个边缘就是经典论与量子论的边缘。

8. 自复制子

“温润小池”再次出现,这次是讲生命最初形式的出现,RNA世界说,年代上看,大约发生在40亿年前-38亿年前之间。二十世纪初,奥帕林(俄)-霍尔丹(英)提出了“原始复制子”(primordial replicator),那些原料是大气富含的氢、甲烷、和水蒸气,在光照、太阳辐射、或火山热作用下,形成一种温暖稀薄的有机汤,经历数百万年周围水的晃动,或许流经了某个火山,直至某个机会结合了其成分,最终产生了一个新的分子,具有非凡的属性:自我复制能力。随后这个新分子在复制时会出错,要经受达尔文的自然选择,最成功的那些复制子保留下来最大数量的后代。

英国天文学家弗雷德霍伊尔爵士曾说,随机化学过程合起来产生生命的概率,就像龙卷风刮过废物垃圾场,并意外地装配出一架大型喷气客机的概率一样。不可能单靠运气出现有序:之前必定有更简单的自我复制子。

1982年,美国生物化学家托马斯切赫(Thomas Cech),发现有些RNA除了编码遗传信息,还承担酶的工作,因此与西德尼奥特曼共同获1989年诺贝尔化学奖。这就是“RNA世界”说,即自复制子说(self-replicators),是指原始化学合成导致一种RNA分子生成,起到基因和酶的两种作用,因此从原始汤中的生化物,既可编码自身的结构(像DNA),也能制造其自身拷贝(像酶)。也会出错,按达尔文方式竞争,随时间,那些RNA复制子借用蛋白质来改进其复制效率,导致DNA和最终的第一个活细胞出现。

再来看看发生这种巧合的概率,大多数核糖酶是RNA,至少有一百个碱基长。在串珠的每个位置,四个碱基中的一个必然出现,所以有4100不同的方法将100个RNA碱基串在一起。这种情况下有多大可能恰好生成正确的序列,沿着串珠的长度制造一个自我复制的核糖酶?

4100个独特的RNA串珠的100个碱基,合在一起的质量有1050千克,而银河系的整个质量估计为接近1042千克。

显然,不是靠运气。

让我们设想,在虚构的原始酶当中有总数64个质子和电子,每个都能够量子隧穿进入两个不同位置中的一个。虚构酶可用的结构变异总数依然是庞大的:264,庞大可能构象的数目。这个分子在任何特定的时刻必定处于264个可能的不同构象中的一个,那么这个原始酶变为自复制子的概率则为1/264,的确是极其小的运气。

上面是经典条件下的算法,换一种算法再看看。然而,如果我们考虑到,原始酶中的64个关键粒子可以按全部可能的构象同时存在,呈一种量子叠加态,那么情况就根本不同了。

我们的原始自复制子,如果存活得足够长,就可起到64量子比特之量子计算机的作用;并且我们已经发现这样的一台机器会有多强大。或许它可以利用其巨大的量子计算资源,算出这个问题的答案:自复制子的正确分子构象是什么样的?按这种装扮,这个难题及其解决之道便更清晰了。将原始酶视为量子叠加态,在264的可能结构中找出那一个,自复制子的搜索难题便解决了。

去相干后的等价量子分子,我们的原始酶的64个电子和质子中的每一个,会几乎即刻准备再次隧穿进入其可能的两个不同构象的叠加态。按其64量子比特态,这个量子原始复制子分子,可连续地在量子世界重复地搜寻自我复制的过程。

不过,还有一个事件,将终止量子硬币扔出辗转。如果量子原始复制子分子最终坍塌为自复制子态,那将启动复制,而复制将迫使系统生成一个不可逆转变,进入经典世界。

当然,在三十亿年前的生命起源中,牵涉量子力学的任何剧情,依然是高度地推测。不过,即便经典解释生命起源,也都是问题成堆:生命从头做起真不易!靠更有效的搜索策略,量子力学可能让构建自复制子的任务变得更容易些。几乎可以肯定不是故事的全部;但量子力学让生命出现在那些古老格陵兰岩石中的可能性很大。

9. 质子编码与高保真

2011年,学习噬菌体,或试验噬菌体已十年有余了,朦胧中想着中心法则告诉我们的只是事情的结果,并非是原因;而这个原因必定在其分子内或分子间的某处。试试看的心态,去找找看吧,多亏了网络,查找信息快捷方便,输入关键词“原子”或“亚原子”,回车后,出来一大堆条目,当中有“粒子”字样的,这下好了,进入到一个自己完全陌生的去处了,粒子物理学,量子物理学… 就这样在近十年时间里读了不少的这些书籍和文章,对我影响最大的是薛定谔的《生命是什么?》,直到现在几乎每日会去读《物理评论快报》上的论文。就这样,渐渐进入了“量子生物学”…

中心法则中信息流传递的基础在于碱基的配对,即AT或GC,但并没有说明为什么要如此配对?如同前面发问过的那样,似乎突变是法则之外的事情,比如自发突变大约为十亿分之一,而互变异构的发生率大约为0.01%,远远大于前者,该如何融入中心法则中呢?三者,拉马克说的适应性突变在其中又如何在影响生命演化呢?看起来,这些都有可能统一起来,统一到质子编码上,统一到质子能量流上来,这个假设可行吗?我们来看看…

氢元素,元素周期表排行第一,掉了一个电子后便是质子,质子是三个夸克组成的,两个上夸克,一个下夸克,夸克总共有六种味道,质子中就有两种了,即上夸克和下夸克。夸克与胶子作用便稳定下来。质子的寿命为1030年,是粒子中最稳定的。质子编码是普遍的,是中心法则的核心使者…

2018年11月9日《物理评论快报》发表了拆解质子质量一文(Dissecting the Mass of the Proton),夸克质量的总和仅仅是质子质量的1%,异常胶子的贡献大约23%,而夸克和胶子动力学贡献超过90%。另外,该杂志在2015年和2016年连续发文论述多夸克变换,比如五夸克粒子等等。

让我们暂且说,质子,是编码器的编译器,是质子波包的组合形式,是量子相互作用,是万物序的源泉…

是探索生命起源的钥匙,是构建新假设的基石…

薛定谔是对的,基因是由量子字母写成的,保真遗传是由量子规则规定的,而不是经典规则…

保真是相对的,不保真才是演化的动力。微小的不保真,假以时日,必有大为…

说到达尔文说的时候,让我们记住拉马克的适应性突变说,是他造词biology,希腊文来的,他指出,生命中,生物体能够依据环境的变化调整自己的身体,麋鹿变成长颈鹿。

孟德尔因子,现在称为“基因”。

卢利亚和德尔布吕克(1943),随机突变现象(细菌的噬菌体耐受性)… 沃森和克里克(1953),一个被称为互变异构的过程,涉及到质子在分子内的运动,也许是突变的原因… W. Wang(2011),证实稀有的互变异构…

凯恩斯(1988),适应性突变(细菌饥饿)…

2020年9月8日,《物理评论快报》连载文章,述评量子论的未来:量子论未来的要素(ingredients for a quantum future)第一篇评论着眼于美国对待量子计算的方式需要“文化转变”,接下来两篇文章,将在未来两周推出,一篇是关于量子知识的文明,另一篇是关于实现可扩展性的;向量子文明转变(a quantum culture shift)呼吁为保持在量子计算技术方面的领导地位,必须转变文化,融合科学性、路线图、和敏捷性这三要素。

10. 协同共演化

11. 物理学家的生命观

12. 快递小哥的一天

13. 噬菌体魔方

共演化共生中心

概括来看,噬菌体就是一类多维交织的生态因子。在某生态位与某细菌物种相互作用,调节着细菌种群,塑造着种群规模,一定条件下创建出新物种,甚至新生态位的出现,也规定着自身的生活方式,本质上是一类资源限制性的生态生活方式,共演化的共生中心说的就是这类现象。

硬通货与股票

它们携带着基因穿梭于基因大池中,好似去到了银行或证券交易所,有些忙于存储,有些忙于交易,不同的基因片段涨涨落落,更有不同的证券商参与其中,将不同的基因片段扩散到不同的生态位。

生命的同一性

前面花了大量的篇幅说自复制子和质子编码,如出一辙的是,噬菌体在一定程度上代表着生命活动的一些重要方面,如水平传递,生态改造,基因流通,生命起源,生命演化,等等,这一类生命现象中的共性问题,噬菌体建模的意义可窥见一斑了…

用噬菌体这类古老生命形式,来说明生命的基本方面,并刷新对生命的认知,所带来的变化将极大地变换人们的生活。可以从两个层面来看,噬菌体应用的实践,和创新性基础性研究。

噬菌体应用评价

目前,噬菌体的各类应用迎来了全球兴旺的局面,普遍被人们看好或有兴趣。然而,噬菌体却已经默默耕耘千秋万代了,亘古不变,还在继续。

我们已知了噬菌体的一些属性,也知道其重要性。那么该如何评价噬菌体的应用,甚至将其产业化呢?是不是可以将原有的游离的知识,用生态的网格将其拼凑出一副画卷。

比如,应用噬菌体总归是要使用一定的剂量,使用某种方式,输入到一定的生境生态位。此时,不妨将此视为生态上的干预力,来考察该生态位的变化景象,共生得如何?分布如何?在何处富集?物种种群变化如何?本底情况如何?基因标志物的流通情况如何?等等,如此梳理,便会渐渐清晰。当然,选用不同的生物材料,可让问题简化些,比如,来观察植物中,或植物根围的生态景象,如此得出的结果,会有一定的普遍意义。

创新性基础性研究

如同探索生命起源的重要性那样,噬菌体的本性和行事方式,都代表着生命的基本方面。在这次的噬菌体浪潮中,必定会结出丰硕的成果,推动人们认识生命的许多基本方面,其影响力不会亚于双螺旋的革命。同行们努力吧!少年们前行吧!噬菌体领域就是一个让你们大展才华的领域!

何俭

于湖州市南太湖科技创新中心

2020-09-09

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