方法学｜徐新芳、胡文浩《CCS Chem》不对称多组分炔丙基化制备手性丁二酸衍生物

引言

第一作作者是Xinxin Lv

通讯作者是中山大学徐新芳教授和胡文浩教授

该研究报道催化了金属Rh与手性膦酸催化三咗、炔醇和亚胺之间的三组分不对称加成反应，制备手性的多官能团的丁二酸衍生物：

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 简介

多组分反应具有简洁、经济、实用等特点，非常适用于简便快捷高效地从商业可得的简单化合物制备结构复杂、功能多样的有机化合物。

炔烃广泛存在于合成化学、材料科学，以及药物化学中，是一个非常常见、有用的官能团。常用的构建炔烃的方法有：炔烃复分解反应、端炔偶联等。

炔烃与叠氮化合物的1,3-偶极环加成，开启了炔烃在材料化学、生物化学等领域最为广泛而深刻的应用

过去数十年，人们开发了多种炔基化试剂，用于制备各种类型的炔烃：

Barluenga，Valdés和Xiao等人对迁移卡宾插入过程，进行了广泛研究：

催化炔丙基化，通过炔基碳正离子，金属烯丙基配合物，或其共振金属-乙炔基中间体等方法，广泛用于引入炔丙基：

通过丙二烯或炔丙基金属物种经过亲核加成引入炔基：

但是，上述的方法，应用范围仍然是有限的。

作者发展了首例使用炔丙醇为亲核试剂，经历相应叶立徳中间体的，再和亲电反应物进行不对称加成的三组分炔丙基化反应

为了完成这个假设，需要解决的问题有：

1、控制副反应，包括炔烃环丙烷化，重排反应等

2、控制对映选择性，以保证生成高对映体过量的季碳中心

作者以炔丙基醇与三氮唑的高效对映选择性开始，再和经过手性膦酸催化生成的亚胺发生加成，制备期望的具备季碳中心的炔丙醇衍生物：

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探索与优化

根据设想方案，作者开始反应的探索:

可以看到，如果反应中不加入手性膦酸，核磁产率中等，但是没有对映选择性

当使用消旋的手性膦酸5a时，收率提高，分离收率达到了85%，产物非对映选择性为65:35，产物为消旋体

随后，尝试各种R构型的手性膦酸，结果发现当使用联萘为骨架，2位取代基为三苯基硅基时，在保持良好收率（78%）同时，获得了优异的选择性，dr >95:5；ee = 93

进一步地，筛选了反应溶剂，发现还是以甲苯为溶剂最佳

最后，作者尝试将反应在不同温度条件下进行，发现该反应可以在比较宽泛的温度范围进行反应，并且保持优秀的非对映选择性和对映体过量，收率维持在中等水平

随后，作者将该方法应用三组分反应：

结果可知，都获得了非常优秀的对映选择性，并且产品收率还是比较令人满意的，反应底物具有良好的适用范围

接下来，作者将该方法拓展至四组分反应：

亚胺直接在反应体系原位生成，继续参与到反应中，实现了四组分反应

结果表明，该反应进展也非常顺利，产物对映选择性都非常优秀，大部分反应收率都达到70%以上

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应用研究

作者研究了反应产物的进一步转化应用

首先，是催化炔烃环化：

可以看到，内炔和端炔都可以进行相应都催化环化反应。苯基取代内炔，由于苄位的稳定作用，生成了氧氮杂的七元环，环化产物仍保持良好的对映选择性。端炔底物，炔烃内端参与环化，同时炔键发生迁移，生成了环己烯基衍生物，反应同样保持优秀的对映选择性

随后，尝试了炔烃与叠氮的环化：

催还环化反应，即Click反应，结果也可以高效地转化得到相应的三氮唑化合物

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机理

最后，作者对该反应提出了可能的机理过程：

重氮羧酸酯与金属铑反应，脱去一分子氮气，同时生成金属Rh卡宾

接着，炔丙醇迁移插入，发生Rh迁移

在手性膦酸作用下，亚胺与金属铑有机陪位化合物发生对映选择性加成

最后，经历还原消除，生成目标产物，同时重新生成活性铑催化剂

评述

作者开发了铑、手性膦酸协同催化的吡啶三咗、炔丙基醇和亚胺之间的多组分对映选择性反应，该反应可以高效地制备优秀对映体过量的多官能团取代的手性丁二酸衍生物

产物中炔基可以进一步发生衍生化，转化为多种具有潜在应用价值的化合物

化解 chem，一起全合成