前瞻性纵向TRACK-TBI研究中中重度创伤性脑损伤后第一年的功能结局

TL;DR：研究人员认为数据再次证明对于中重度TBI不可轻易放弃早期救治，即便患者处于植物人状态，远期也有相当程度恢复的希望。对于创伤性脑损伤康复的研究从未稍作停歇，它一直是神经重症领域的热门话题。UCSF和威斯康星医学院的联合团队对众所周知的TRACK-TBI数据库进行了分析，旨在了解中重度TBI后1年内的自然病程变化，结论发表于2021年7月的JAMA Neurology。

doi:10.1001/jamaneurol.2021.2043   研 究 背 景   创伤性脑损伤（TBI）是美国和全球死亡和残疾的主要原因。中度至重度TBI（msTBI）的幸存者通常在重返工作或学校、社会关系和正常日常生活活动方面面临长期挑战。从长远来看，msTBI还与健康状况不佳、认知能力下降、神经退行性疾病的风险增加以及整个生命周期中对个人护理的需求增加有关。然而，长期随访研究报告了msTBI后恢复和残留残疾程度的相当大的可变性。虽然中度脑外伤（格拉斯哥昏迷量表[GCS]评分9-12）和重度脑外伤（GCS评分3-8）都会产生终身损伤，但一些长期结果研究表明，即使在严重脑外伤后，多达20%的幸存者将在受伤后5年内恢复自理能力。几项研究描述了msTBI患者的长期结果，但很少涉及患者的早期评估或纵向随访，以跟踪从急性到慢性恢复阶段的结果。捕获msTBI后结果的完整纵向轨迹对于识别短期和长期变量至关重要，这些变量将恢复良好的患者与长期预后不良风险最高的患者区分开来。这反过来又为干预措施提供了信息，以减少与msTBI相关的整体残疾。据研究团队所知，TBI中的转化研究和临床知识（TRACK-TBI）研究是美国最大的前瞻性观察性研究，旨在全面调查TBI后从急性期（例如入院）到慢性期（例如伤后12个月）的自然病程。扩展先前针对msTBI患者的研究，本研究开始在损伤后早期（即2周）和损伤后3、6和12个月对功能结果进行系统监测。研究团队的分析旨在扩展对msTBI患者（包括意识障碍患者）可实现的恢复频率和程度的现有知识。   研 究 方 法   TRACK-TBI是一项前瞻性、多中心观察性研究，在美国18个1级创伤中心进行，招募了2014年2月26日至2018年8月8日期间的TBI患者。结果评估在受伤后2周和3、6和12个月完成。根据TBI通用数据元素收集数据。所有结果测量均由经过TRACK-TBI结果评估组认证的训练有素的检查员进行管理和评分。通过在医院急诊科到达时直接管理GCS对损伤严重程度进行分类。评估在2周、6个月和12个月时当面进行，如果无法进行现场随访，则通过电话进行。所有3个月的评估均通过电话进行。为了纳入TRACK-TBI，根据美国急诊医学学院/美国疾病控制和预防中心的标准，TBI患者需要在受伤后24小时内到参与的创伤中心就诊，并具有获得CT的临床指征。TRACK-TBI纳入了全部严重程度的参与者。当前的分析包含17岁及以上，患有中度TBI（GCS评分9-12）或重度TBI（GCS评分3-8）的参与者。主要结局测量研究团队认为，格拉斯哥结局量表-扩展（GOSE）是TBI研究和提交给美国FDA的许多临床试验中使用最广泛的结果衡量标准。它经验证可用于当面或电话随访。参与者（或他们的被调查者）被要求报告6个主要生活领域的功能性困难（在家独立、在家外独立、工作功能、社交/休闲功能、人际关系问题和其他影响日常生活的问题），并且仅认可比任何伤前困难都严重的问题。GOSE总分将结果分为8类（图1和图2）。GOSE的残疾等级是针对反映TBI和相关外周损伤（GOSE-All）综合影响的问题进行评分的。每个GOSE评级都是针对逻辑不一致、不寻常的分数组合和缺失值进行集中策划的。

根据先前的TBI研究和临床试验，GOSE结果评分分为有利结果（GOSE评分4-8）或不利结果（GOSE评分1-3）。那些取得有利结果的人包括在家中自理但可能需要帮助才能离家行动的TBI幸存者；不利结果的特点是由于认知和/或身体残疾而依赖日常帮助。研究团队将重度残疾类别的较高水平（即GOSE评分4）作为有利结果的理由是基于这样的前提，即能够在没有监督的情况下每天居家自理超过8小时的患者具有相当大的功能自主性，由此照料他们的亲属可以离家从事全职工作。次要结局测量残疾评定量表（DRS）评估TBI后生活功能受损的程度，使用4个领域：意识（即睁眼、沟通能力、运动反应）；认知能力（即吃饭、上厕所和梳理自己）；整体运作水平；和就业能力。DRS与GOSE的不同之处在于，自理评级（即喂食、如厕、梳洗）仅考虑认知能力。整体功能水平和就业能力的全球评级考虑了身体和认知能力。DRS总分范围为0到29，按残疾严重程度分类（图3）。本研究中使用了DRS急性期后访谈。临床结果评估组合包括Rivermead脑震荡后症状问卷、简要症状量表18项、生活满意度量表和语言记忆的神经心理学测量（雷伊听觉语言学习测试）、处理速度（韦克斯勒成人智力量表-第四版处理速度指数）和执行功能（路径制作测试）。

统计学分析使用连续变量的Mann-Whitney检验和分类变量的Fisher精确检验分析重度和中度TBI组之间患者和损伤特征的差异。所有报告的P值都是双侧，显着性阈值为0.05。如果参与者的GOSE或DRS得分至少为1，则他们被纳入该分析。通过按严重程度报告残疾频率，同时将每个地区的已故或处于植物人状态（VS）的人计算为残疾，总结了每个严重程度组在GOSE和DRS上的表现。为了确定由缺失结果引起的任何偏差是否会影响研究结果，在每个点构建了单独的倾向模型，以了解GOSE和DRS结果的存在与否。这些模型基于研究地点和表1中的大多数人口统计和损伤特征，结果倾向于由非等效组加权和分析工具包-增强回归算法（rand.org）确定结果。然后通过反转倾向得分和标准化来计算分析的权重，使得对应于每种结果测量类型的平均权重保持等于1。这些敏感性分析表明，缺失的结果对结果的影响可以忽略不计；因此，只报告未加权的分析。该研究至少有80%的功效来检测每个域的累积GOSE或DRS中18%的差异。2019年10月至2021年4月使用SPSS 26版（IBM）和SAS 9.4版（SAS Institute）进行统计分析。   结 果   患者和急性损伤特征TRACK-TBI研究招募了2697名患者，其中484名患有中度或重度TBI，并被纳入本分析。重度TBI组（n=362 [TBI-TRACK研究中的13.7%]；中位[四分位距（IQR）]年龄=35.5[25-53]岁；283名男性[78.2%]；275名白人[76.0%]），中度TBI组（n=122[TBI-TRACK研究中的4.5%]；中位[IQR]年龄=38[25-53]岁；98名男性[80.3%]；92名白人[75.4%]）在人口统计学、创伤原因和短期神经外科干预方面具有高度可比性（表1）。在受伤后2周，GOSE和DRS评分缺失率分别为20.9%（n=101）和10.5%（n=51），在12月后均增加至29%（GOSE=141[29.1%]；DRS=138[28.5%]）。重度TBI组的平均（中位数；IQR）GCS评分为4.3（3；3-6），中度TBI组为10.4（10；9-12）。患有严重TBI的参与者更常入住重症监护病房（RR=1.07[95%CI，1.01-1.13]；P=.001）并且与中度TBI患者相比平均住院时间更长（平均值[SE]：严重TBI=29.5[2.4]天；中度TBI=15.6[1.4]；天；差异=10.3天；P<.001）。在12个月的随访期间，有可用数据的患者（484人中的357人[73.7%]）中，60.2%（357人中的215人）接受了住院康复治疗，357人中的256人（71.7%）接受了住院或门诊康复服务。

伤后2周和3、6和12个月的主要结局图1和图2分别说明了重度TBI和中度TBI组在受伤后2周和3、6和12个月时GOSE总分的分布。重度TBI组（n=83/271）和中度TBI组（n=9/72）的12个月死亡率为30.6%。在92例死亡中，30例（33%）发生在受伤后3天内，48例（52%）发生在第一周内，64例（70%）发生在前两周内。伤后2周，重度TBI组290人中有36人（12.4%）取得了良好的结果（GOSE评分4-8），290人中只有2人（0.7%）恢复良好（定义为GOSE评分为7或8）（图1）。从2周（290人中的36人[12.4%]）到3个月（278人中的125人[45.0%]），严重TBI和GOSE得分为4或以上的参与者比例几乎翻了两番，达到52.4%（n=142，共271）伤后12个月。此外，患有严重TBI且恢复良好（GOSE评分7-8）的参与者在3个月时增加到8.3%（n=23/278），在6个月时增加到18.4%（n=52/282）和22.9%（n=62/271），其中12.5%（n=34/271）达到完全康复（GOSE评分8）。在中度TBI组中，93人中的38人（41%）在伤后2周时获得了良好的结果（GOSE评分≥4），在3个月时增加到84人中的58人（69%），75人中有53人（71%）在6个月，以及12个月前72个中的54个（75%）（图2）。到1年时，72名中度TBI参与者中有25名（35%）恢复良好（GOSE评分7-8），其中72名参与者中有14名（19%）完全康复（GOSE评分8）。从受伤后2周到12个月，没有参与者从GOSE的有利结果下降到不利结果。混合模型分析证实，第一年GOSE随着时间的推移有所改善，在2周和3个月之间提高了大约1（95%CI，0.82-1.11）点，降低到0.2（95%CI，0.05-0.34）6到12个月之间的点（每个P<.001）。对排名数据（即百分位数）的类似分析证实，结果并非由GOSE分数的非间隔性质驱动。在受伤后2周进行VS的79名参与者中，17名（22%）在受伤后12个月内死亡。在62名幸存者中，52人（84%）在3个月内恢复意识，58人（94%）在6个月内恢复意识，所有62名参与者（100%）在12个月内恢复。到12个月时，有可用数据的56名幸存者中有14名（25%）继续重新定向并在12个月内取得了良好的结果。表2显示了1名在受伤后12个月时处于VS状态的参与者，他们在2周时下降并且未处于VS状态。表2详细列出了每个域内所有点的重度TBI和中度TBI组的特定GOSE评分频率。在所有GOSE领域，重度TBI组比中度TBI组有更大的残疾。在两组中，需要帮助的参与者百分比从受伤后2周到12个月逐渐下降。尽管重度TBI组的290名参与者中有259名（89.3%，包括死亡和VS患者）在受伤后2周需要一定程度的日常生活活动帮助，但到12个月时，大约50%的人在家中（271人中的137人[50.6%]）、购物（135人[49.8%]）、旅行（133人[49.1%]）不需要帮助，271名职工中的70人（34%）报告说在工作中完全正常工作。在12个月时，大多数中度TBI参与者在家中（72人中的50人[69%]）、购物（47人[65%]）、旅行（46人[64%]）不需要帮助。

伤后2周和3、6和12个月的次要结局图3说明了基于DRS总分的重度TBI和中度TBI组的残疾分类分布。在所有点的DRS上，严重TBI组比中度TBI组的残疾程度更高。在第2周时，重度TBI组326名中的303名（92.9%）和中度TBI组106名中的84名（79.2%）出现中度残疾或更严重（DRS评分≥4）。到1年时，273名重度TBI参与者中有52名（19.0%）和72名中度TBI参与者中有23名（32%）报告他们的TBI没有残疾（DRS评分0）；重度TBI组273名中的另外38名（13.9%）和中度TBI组72名中的11名（15%）报告DRS仅轻度残疾。对于重度TBI和中度TBI组在伤后12个月时的临床结果测量，在这两组中，结果表明相对于这些措施的规范标准化样本的认知能力受损，并且症状发生率很高。当包括所有能够完成全部或部分神经心理学测试的参与者时，重度和中度TBI组之间对认知和患者报告结果的差异的影响大小很小，没有统计学意义。然而，当还考虑到因死亡或TBI相关损伤的严重程度而导致无法进行神经心理学评估的参与者（例如，Rey听觉语言学习测试即时记忆测试：Cohen d，-0.46[95]%CI，-0.75至-0.17]；路径制作测试PartA执行功能评估：Cohen d，0.53[95%CI，0.24-0.83]）。   讨 论   创伤性脑损伤是一种改变生活的事件，可导致严重的、持久的残疾。大量文献描述了长期损伤的流行及其对msTBI幸存者生活质量的影响。然而，这项大型前瞻性观察研究的结果提供了更令人鼓舞的观点。大部分患有msTBI的参与者在生活功能方面表现出显着改善，其中许多人在msTBI后2周至12个月之间重新获得独立。这些发现不应被误解为暗示对脑外伤后的结果过于乐观，因为很大一部分参与者留下了相当大的残疾。然而，这些数据进一步说明了msTBI后恢复的自然史，特别是对msTBI患者的早期临床管理具有重要的转化意义。尽管先前的研究调查了msTBI后的功能结果，但很少有人前瞻性地追踪从急性期到慢性期的恢复，而且大多数只依赖GOSE。因此，急性损伤与msTBI后长期功能结果的相关程度尚不完全清楚。研究团队的数据表明，在受伤后的前2周内明显的损伤程度不应被视为不利的长期功能结果的明确指标。在受伤后2周，94%的重度TBI组和79%的中度TBI组有中度至重度残疾或更严重（DRS评分≥4），并且大约80%的人在日常功能的基本方面需要帮助（GOSE评分1-3）。然而，到12个月时，一半的重度TBI组和四分之三的中度TBI组能够每天在家独立活动至少8小时（GOSE评分≥4）。虽然之前的研究人员观察到，相当大比例的严重TBI患者在急性期后的GOSE上表现出功能改善，但研究团队使用DRS获得了更精确的残疾评级。在重度TBI组中，研究团队发现19%的患者在伤后12个月时没有残疾（DRS评分0），另有14%仅有轻度残疾（DRS评分1-3）。也许最引人注目的是，在2周时进行VS并存活下来的参与者中，所有参与者都恢复了意识，并且超过25%的人在12个月内恢复了方向感。这些先前未报告的发现证明了受伤后第一年可能恢复的频率和程度。先前对严重TBI的研究表明，根据GOSE评分，从受伤后3个月到24个月，有利结果逐步增加。这些研究的数据表明，三分之二的严重TBI参与者在伤后3个月时从不利的结果转变为有利的结果。当前研究的结果表明，临床显着功能改善的轨迹明显早于伤后3个月。重度TBI和良好结果的参与者百分比几乎翻了两番，从2周时的12%增加到3个月时的45%，而中度TBI组的比例从41%增加到70%。这些改进可能反映了自然发生的自发恢复和神经康复干预的综合影响。脑损伤的复杂性和异质性使得预测整个TBI范围内的结果具有挑战性，特别是对于受伤更严重的患者。这一挑战通常落在负责为家人提供咨询的重症监护专业人员身上，以根据他们认为与预期长期功能结果相关的信息做出重要决定，包括是继续还是停止生命维持治疗。先前的研究报告说，在急性期，创伤专家高估了重伤患者预后不良的可能性，而低估了预后良好的可能性。即使在受伤的最初24小时内，这些临床医生的偏见通常也会影响有关患者护理的关键决策。VS通常被视为一个可怕的结果，也是临床决策和护理目标的一个有影响力的驱动因素。研究团队的结果清楚地证明了从这种情况中恢复的潜力。在受伤后2周内VS的79名参与者中，除了1名外，其余1人都至少恢复了基本的沟通能力，25%的人完全定向。对创伤性VS恢复自然史的更多了解对于临床实践至关重要，以对抗与该诊断相关的普遍虚无主义。研究团队认为临床医生，尤其是神经重症监护医生，必须认识到创伤性VS是一种在第一年发展的动态状况。最近的证据表明，预示着后期恢复的关键行为基准通常不会出现在创伤性意识障碍患者中，直到受伤后6周后。大多数因严重TBI住院的住院患者因预后不良的早期预测而停止维持生命治疗。研究团队研究中三分之一的死亡发生在受伤后的前72小时内，一半发生在第一周内，近四分之三发生在两周内。单独的研究表明，相当大比例的严重损伤患者，包括在受伤后2周甚至无法接受住院康复治疗，在几个月到几年后继续取得良好的结果，导致一些作者警告不要早期停止生命维持治疗。鉴于现有证据，最近出版的美国神经病学学会-美国康复医学大会-国家残疾、独立生活和康复研究意识障碍研究实践指南强烈建议临床医生避免声明暗示患有意识障碍的患者受伤后28天内的患者预后普遍较差。   局 限   除了方法上的优势外，还应认识到当前研究的一些局限性。首先，研究团队对有利结果的估计可能低于其他研究，这些研究仅报告那些在急性医院环境中幸存下来并在受伤后评估时间更长的人。从这个意义上说，这项研究的结果提供了一个更充分代表msTBI后恢复和结果的总体轨迹，这说明了死亡率。尽管研究团队在msTBI中招募的参与者比例接近全球和美国的流行病学估计值，但研究团队没有跟踪所有参与站点入院的msTBI患者总数。因此，研究团队不能排除研究团队的发现在某种程度上受到选择偏差影响的可能性。研究团队根据GOSE评分区分有利和不利结果的方法在很大程度上基于所需的护理人员协助水平。这种二分法不应被误解为那些取得良好结果的人在TBI后实现了完全独立。毫无疑问，对有利结果的定义在每种情况下都不同。一个患者或家属认为有利的可能对另一个患者或家属非常不利。尽管如此，能够每天在家独立工作8小时这一区别对患者和护理人员来说都是有意义的。DRS提供了用于分级功能水平的特定参数，为GOSE的发现提供了一些佐证。尽管GOSE和DRS是TBI研究中使用最广泛的全球结果衡量指标之一，但它们可能缺乏精确区分意识和残疾的特定水平的精细度，这表明它们不应单独用于结果评估。事实上，研究团队详细的临床结果评估组在中度TBI和重度TBI组中检测到严重的认知障碍和持续症状的高流行率。此外，2周GOSE和DRS结果评级可能受到镇静药物的影响；无法将镇静药物的给药或保持时间与GOSE和DRS评分中反映的时间精确对齐，也无法区分TBI的直接影响与镇静药物对反应水平的影响.最后，本研究的数据主要是在具有完善的临床神经创伤护理系统的城市1级创伤中心收集的，这可能会限制研究团队的研究结果对在其他（例如，非1级）环境中接受急性护理的msTBI患者的普遍性。   结 论   这项前瞻性、纵向研究的结果表明，许多患有msTBI的患者表现出生活功能的重大改善，并保持在受伤后12个月内恢复功能独立的潜力。越来越多的证据表明严重的急性损伤，包括VS的诊断，并不总是预示着长期的功能结果很差。因此，临床医生在提出损伤后前2周内极有可能发生永久性严重残疾时应谨慎。TRACK-TBI研究人员正在努力确定临床变量，以提高msTBI患者的预后准确性。在此期间，关于终止生命维持治疗的早期预后咨询和决策应承认预后确定性的局限性。