Alrizomadlin：对免疫治疗耐药的多种实体瘤有效

近日，FDA 已授予 Alrizomadlin（APG-115）孤儿药资格，作为 IIB-IV 期黑色素瘤患者的潜在治疗选择。Alrizomadlin 是一种口服选择性小分子 MDM2-p53 抑制剂。该试剂旨在阻断 MDM2-p53 蛋白-蛋白相互作用，并通过野生型TP53或 MDM2 扩增恢复肿瘤细胞中 p53 介导的细胞凋亡。

临床前数据表明，当与野生型p53和突变的p53同源小鼠肿瘤模型中的PD-1 阻断结合时，该方案增加了 CD8+ T 细胞并促进了肿瘤微环境中从 M2 巨噬细胞向 M1 巨噬细胞的转变。此外，还发现该组合可调节宿主免疫反应和肿瘤免疫逃逸机制。

在 1/2 期试验 (NCT03611868) 中，正在探索alrizomadlin与派姆单抗联合治疗转移性黑色素瘤或晚期实体瘤患者。该试验由两个阶段组成：剂量递增阶段和剂量扩展阶段。

第1阶段检查了 alrizomadlin 每天一次给药，剂量范围为 50 mg至 100 mg至 150 mg至 200 mg，连续 2 周，在 21 天治疗周期中停药 1 周。该药物与派姆单抗联合，在 21 天治疗周期的第 1 天以 200 mg的剂量静脉内给药。在这部分研究中，研究人员着手确定该方案的剂量限制性毒性和推荐的 2 期剂量 (RP2D)。

Alrizomadlin 的 RP2D 确定为 150 mg 每天一次，加上 21 天周期的第 1 天的 200 mg 派姆单抗。研究的第二部分在 6 个队列中评估了该方案。队列 A 将包括 34 名患有免疫疗法耐药黑色素瘤的患者；队列 B 将招募 15 名免疫治疗耐药的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者和 10 名STK - 11突变的肺腺癌患者；20 名携带ATM突变和野生型p53 的实体瘤患者将组成队列 C。此外，15 名患有脂肪肉瘤和MDM2扩增和野生型p53 的患者将包括队列 D；15 名免疫治疗耐药的尿路上皮癌患者将被纳入队列 E；和 10 名患有恶性外周神经鞘瘤 (MPNST) 的患者将组成队列 E。

要符合纳入条件，患者需要至少年满 18 岁，组织学证实不可切除或转移性实体瘤，对标准治疗方法难治，ECOG 体能状态为 0 至 2，并且根据 RECIST 可测量疾病v1.1 标准。对于黑色素瘤、NSCLC 或尿路上皮癌患者，需要在接受 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗后出现复发/难治性疾病。研究第二部分的主要终点是评估组合的安全性和有效性，特别是客观缓解率 (ORR)。

在参加试验的 102 名患者中，中位年龄为 64 岁（范围，23-89 岁），36.3% 接受过 3 种或更多的先前治疗，并且接受治疗周期数中位数为 2（范围，1-22）。此外，31.4% 的患者患有黑色素瘤，18.6% 患有 NSCLC，16.7% 患有脂肪肉瘤，11.8% 患有尿路上皮癌，10.8% 患有ATM 突变实体瘤，5.9% 患有 MPNST，4.9% 患有STK11突变肺腺癌。

结果表明，双联疗法在黑色素瘤 (n = 32)、NSCLC (n = 19)、STK-11 (n = 5)、ATM 实体瘤(n = 11)、脂肪肉瘤 (n = 17)、尿路上皮癌 (n = 12) 和 MPNST (n = 6) 队列中，ORR分别为 24.1%、6.7%、0%、0%、6.2%、12.5% 和 16.7%。疾病控制率 (DCR) 分别为 55.2%、46.7%、25.0%、44.4%、81.2%、12.5% 和 66.7%。

当仔细观察免疫治疗耐药的黑色素瘤患者的 ORR 时，发现在葡萄膜 (n = 8)、粘膜 (n = 5)、皮肤 (n = 16)、或未知原发 (n = 3) 疾病分别为 14.3%、40%、26.7% 和 0%。这些队列中的 DCR 分别为 71.4%、40%、46.7% 和 100%。关于安全性，该组合被确定为耐受性良好，与报告的 2 种药物没有重叠的不良反应。

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