死亡率居高不下的这类冠心病患者，都有一个共同特点
常见、严重、双高（再发率、死亡率高）——这是很多心血管疾病的常见特点，如果再谈及血脂达标率低，相信心血管科医生很快就能想到一种疾病——急性冠动脉综合征（ACS）。
ACS是冠状动脉内不稳定的粥样硬化斑块破裂或糜烂继发新鲜血栓形成所导致的心脏急性缺血综合征，而血脂异常正是动脉粥样硬化最重要的危险因素之一，尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高是导致心血管事件发生、发展的关键因素。即使实施血运重建等治疗，血脂等危险因素的管理依然至关重要[1]。ODYSSEY OUTCOMES 研究的血运重建亚组分析基线资料显示，既往有血运重建病史的患者合并的危险因素多，更容易出现并发症[2]。一项包含全国范围内 52 家三级医院的多中心横断面研究发现，即使接受高强度他汀治疗，中国 ACS 患者 LDL-C 达标率仅为 36.2%[3]，再发心血管事件风险大幅增加，提示目前我国 ACS 患者血脂管理仍面临严峻挑战。除此之外，近期 ACS 接受血运重建患者的死亡风险也亟需关注。
如何破解这些难题？以打破降脂经典用药他汀「6% 规则」的 PCSK9 抑制剂为抓手，或许可以找到更优解。
打破他汀「6% 规则」，LDL-C 达标率达 94.6%
DYSIS-China 研究表明，高强度他汀治疗并不是 LDL-C 水平达标的有利因素，可能与他汀「6% 规则」有关，即他汀剂量翻倍只能带来额外 6% 的 LDL-C 水平降幅。我国血脂异常管理共识推荐 ACS 患者起始宜应用中等强度他汀，根据个体调脂疗效和耐受情况，适当调整剂量，若 LDL-C 水平不能达标，可考虑联用 PCSK9 抑制剂等其他调脂药物[1]。PCSK9 抑制剂阿利西尤单抗的相关研究结果为这一联合用药方案的可行性奠定了坚实的基础。
在 2018 年美国心脏病学年会（ACC）上公布的 ODYSSEY-OUTCOMES 研究，旨在评价阿利西尤单抗对近期发生 ACS 患者心血管预后的影响。研究结果表明：在强化他汀治疗的基础上，使用 PCSK9 抑制剂阿利西尤单抗组可将 LDL-C 目标值控制在 25～50 mg/dL，甚至达到 15 mg/dL[4]。
《2019 年欧洲心脏病学会（ESC）/ 欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）血脂管理指南》将极高危人群的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）目标下调至 1.4 mmol/L（< 55 mg/dL）[5]，PCSK9 抑制剂阿利西尤单抗能否助力达成这一严格的降脂目标？2020 年 ACC 会议上解读的一项研究表明，最大耐受剂量他汀基础上加用 PCSK9 抑制剂阿利西尤单抗，94.6% 的患者 LDL-C 水平达到 2019 年欧洲血脂异常指南中的目标水平（即 LDL-C ＜ 55 mg/dL），二者联合应用可以发挥「1+1 ＞ 2」的效果[5]。
填补临床治疗空白，降低全因死亡风险 36%
评估阿利西尤单抗及依洛尤单抗疗效及安全性的一项荟萃分析显示，相较于安慰剂对照组（基于随机效应模型估计），阿利西尤单抗治疗组（而非依洛尤单抗治疗组）与全因死亡率下 降相关（0.81/100 人年 vs1.01/100 人年，P = 0.008） [1]。最新研究《ODYSSEY OUTCOMES 亚组研究关于阿利西尤单抗对近期急性冠状动脉综合征患者发生首次和总血运重建的影响》分析发现在发生 ACS 后行血运重建的患者中，不管是否伴随血运重建史，使用阿利西尤单抗后 MACE 发生风险下降 18%，全因死亡发生风险下降 19%。而在发生 ACS 后行血运重建且 LDL-C 水平 ≥ 100 mg/dL 患者使用阿利西尤单抗获益更多，降低 MACE 风险达 25%（HR 0.75；95% CI，0.63～0.91）和全因死亡风险达 36%（HR 0.64；95% CI，0.46～0.89）[6]。
PCSK9 抑制剂阿利西尤单抗是目前 * 唯一被证实与近期接受血运重建 ACS 患者全因死亡降低相关的 PCSK9 抑制剂，参照药物为安慰剂「接受调脂治疗方案（即他汀类药物强化治疗，定义为阿托伐他汀 40 mg 或 80 mg，或瑞舒伐他汀 20 mg 或 40 mg）或最大耐受剂量他汀类药物的基础上，患者随机接受阿利西尤单抗或安慰剂」，填补了临床治疗空白[4]。
* 截止至2021年7月
PCSK9 抑制剂不断获得更多临床获益，独特的降脂机制是关键
1、成为新型降脂药物热门研究靶点源于其独特的降脂机制
PCSK9 主要在肝脏内质网合成，在高尔基体内乙酰化后分泌至血液中。PCSK9 可降解低密度脂蛋白受体，影响 LDL 内化，使 LDL 不能被清除，从而导致 LDL-C 水平的升高[7]。PCSK9 抑制剂通过特异性结合 PCSK9，阻断其与 LDL 受体的结合，从而清除 LDL-C，降低了血液中 LDL-C 的水平[8]。PCSK9 抑制剂中的阿利西尤单抗针对 PCSK9i 全新靶点，是本世纪来心血管治疗领域唯一获批的第二代转基因工艺[9]。
2、独特机制带来的降脂获益逐步获得国内外指南/专家共识一致认可
由于采用联合降脂策略效果明显，可使患者获益，目前国内外相关权威指南及专家共识，如《超高危动脉粥样硬化性心血管疾病患者血脂管理中国专家共识》[7]、《2019 ESC/EAS 血脂异常管理指南》[10]、《2017 ESC/EAS 动脉粥样硬化性心血管疾病或家族性高胆固醇血症应用 PCSK9 抑制剂临床实践指南》[11]等，一致推荐可在他汀基础上联合使用 PCSK9 抑制剂。
总结
我国 ACS 患者的血脂管理面临达标率低的重要挑战，PCSK9 抑制剂独特的降脂作用为做好血脂管理提供了新理念和新思路，即联合降脂的理念。尤其是 PCSK9 抑制剂中的阿利西尤单抗在近期接受血运重建 ACS 患者中，能够显著降低其主要不良心血管事件（MACE）风险的同时还可降低全因死亡风险。
不过，想要更好覆盖这类超高危患者，医保政策的支持非常关键。由于阿利西尤单抗着重聚焦 ACS 接受血运重建的患者，这类患者住院和手术记录清晰、易于界定和明确，因此对于医保基金的影响是有限且可控的。所以，为惠及更多近期接受血运重建的 ACS 患者，请您支持阿利西尤单抗进入国家医保目录。
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仅供医疗卫生专业人士参考
内容策划：杨兹
内容审核：马森
【参考文献】
[1]. 张峰,金琴花.急性冠状动脉综合征患者血脂管理临床路径专家共识[J].中国循环杂志,2020,35(10):941-947.
[2]. Szarek M, et al. Effect of Alirocumab in Patients With or Without Prior Revascularization and Recent Acute Coronary Syndrome in the ODYSSEY OUTCOMES Trial. J Am Coll Cardiol. March 2020.
[3]. Jiang J, Zhou YJ, Li JJ, et al. Uncontrolled hyperlipidemia in Chinese patients who experienced acute coronary syndrome: an observational study. Ther Clin Risk Manag. 2018 Nov 16;14:2255-2264.
[4]. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, et al. ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2018 Nov 29;379(22):2097-2107.
[5]. ACC.20.Presentation Number:1313-088. https://www.jacc.org/doi/pdf/10.1016/S0735-1097%2820%2932605-X
[6]. Effect of Alirocumab on Coronary Revascelarization in patients with Recent Acute Coronary Syndrome in the ODYSSEY OUTCOMES Trial.
[7]. Durairaj A, Sabates A, Nieves J, et al. Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 (PCSK9) and Its Inhibitors: a Review of Physiology, Biology, and Clinical Data. Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2017 Aug;19(8):58.
[8]. 王志明.转基因小鼠技术在全人源抗体药物研发中的应用[J].中国新药杂志,2016,25(22):2596-2602.
[9]. 超高危动脉粥样硬化性心血管疾病患者血脂管理中国专家共识[J].中华心血管病杂志,2020, 4(04):280-286.
[10]. Authors/Task Force Members; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG); ESC National Cardiac Societies. 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: Lipid modification to reduce cardiovascular risk. Atherosclerosis. 2019 Nov;290:140-205.[11]. Landmesser U, Chapman MJ, Stock JK, et al. 2017 Update of ESC/EAS Task Force on practical clinical guidance for proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibition in patients with atherosclerotic cardiovascular disease or in familial hypercholesterolaemia. Eur Heart J. 2018 Apr 7;39(14):1131-1143.