【有机】河南师范大学张贵生课题组Green Chem.：Pd(II)催化邻氨基苯甲酸，CO和胺的[4+1+1]环加成反应
导读：
从简单易得的原料出发，通过一种温和且高效的策略从而直接合成N3-取代和N1,N3-双取代的喹唑啉-2,4-(1H,3H)-二酮化合物一直存在着挑战。近日，河南师范大学张贵生教授课题组通过Pd(II)催化实现邻烷氨基苯甲酸、CO和胺的一锅串联[4+1+1]环加成反应，从而合成喹唑啉-2,4-(1H,3H)-二酮衍生物。该反应具有化学选择性及通用性，可合成N3-取代和N1,N3-二取代的产物，这是大多数传统方法所不能实现的。相关研究成果发表在Green Chem.上（DOI: 10.1039/D0GC03254A），河南师范大学张贵生和张晓鹏为共同通讯作者。
（图片来源：Green Chem.）
正文：
N3-取代和N1,N3-双取代的喹唑啉-2,4-(1H,3H)-二酮化合物是一类重要的杂环化合物，由于其具有多种药理和生物学活性，如抗高血压、抗精神病、抗癌、抗肿瘤、抗糖尿病等，已引起了广泛的关注。其中一些分子已成为商业药物或生物活性化合物的典型代表（Fig. 1）。
（图片来源：Green Chem.）
由于这类分子具有重要的生物学活性，其已被大量地合成。其中，邻烷氨基苯甲酸或其衍生物是合成此类骨架的通用结构单元（Scheme 1）。尽管已取得了一定的进展，但以往的方法仍存在一定的局限性，如起始原料复杂昂贵且难以获得、需使用特殊或剧毒试剂（如芳基异氰酸酯、光气等）、反应条件苛刻（如需要较高的CO或CO2压力或反应温度，以及无水无氧条件等）、需进行多步合成（收率低、原子经济性低等）。因此，仍需开发一种更高效、便捷且实用的策略，来直接合成N-取代的喹唑啉-2,4-(1H,3H)-二酮衍生物。
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钯催化羰基化反应是合成含羰基杂环骨架的有效工具，同时，串联反应可实现由简单易得的原料快速合成复杂分子。因此，作者设想，是否可以使用简单易得的邻烷氨基苯甲酸、CO和胺作为底物，在温和的条件下通过Pd催化的[4+1+1]串联环加成反应直接合成N-取代的喹唑啉-2,4-(1H,3H)-二酮化合物（Scheme 2）？该策略具有明显的优势，如操作简便、绿色高效、高原子经济性等。然而，该策略还存在一定的挑战：1）需探索一种合适的催化体系来有效地活化CO，以促进大气压下邻氨基苯甲酰胺的环羰基化；2）化学选择性的控制，需避免一些副反应的发生。
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首先，作者以邻甲氨基苯甲酸（1b）、正丁胺（2a）与CO作为模型底物，对温度、添加剂、氧化剂、溶剂等进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，当使用5 mol%的Pd(OAc)2为催化剂、Cu(OAc)2为氧化剂、KI作为添加剂，底物在乙腈中60 ℃反应，以85%的收率获得目标产物3-1b。
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在获得最佳反应条件之后，作者首先对邻氨基苯甲酸底物进行了扩展（Table 2）。当N-取代基为甲基、乙基、异丙基时，反应均可顺利进行，获得相应的产物3-1a-3-1d。然而，当N-取代基为苯基时，则不能进行反应。其次，在苯环上含有给电子或弱吸电子取代基时，同样可获得较高收率的目标产物3-1f-3-1l。然而，当苯环上具有强吸电子取代基（如-CF3，-Ac、-CN、-NO2）时，反应结果很差，甚至不反应。
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随后，作者对胺的底物范围进行了扩展（Table 3）。当以脂肪胺为底物时，如甲胺、乙胺、丙胺、异丙基胺、环己胺，均可顺利进行反应，获得相应的产物3-2b-3-2f。同样，苄胺也与体系兼容，获得产物3-2g。其次，对于甲基、Cl和Br取代的芳胺，反应也可顺利进行，获得相应的产物3-2h-3-2o。值得注意的是，AcOH的引入可促进芳胺对靛红酸酐的胺化，以确保随后的环羰基化反应的顺利进行。然而，1,6-二甲基苯胺和对硝基苯胺仅以极低的收率获得目标产物3-2p和3-2q，这说明反应受位阻和电子效应影响。此外，1-萘胺也与体系兼容（3-2r，收率73％）。然而，对于其它的杂环芳胺（如苯并噻唑-2-胺，噻唑-2-胺和吡啶-2-胺），反应活性都很低，即使反应延长至30小时，目标产物（3-2s-3-2u）的收率仍不能令人满意。
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为了进一步证明反应的实用性，作者对降压药Pelanserin进行了合成（Scheme 3）。以邻氨基苯甲酸（1a）和3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙基-1-胺（2v）为底物，其在标准条件下反应17 h，即可一步合成Pelanserin，收率为47％。
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为了进一步研究反应的机理，作者进行了相关的对照实验（Scheme 4）。首先，将邻甲氨基苯甲酸底物置于标准反应条件下与CO进行环缩合，以83％的收率获得N-甲基靛红酸酐。随后，该中间体与丁胺于60 °C的乙腈中进行氨解，从而获得N-丁基-邻甲氨基苯甲酰胺，收率为97％。最后，将N-丁基-邻甲氨基苯甲酰胺置于标准条件下反应10 h，即可实现环羰基化反应，获得所需的3-丁基-1-甲基喹唑啉-2,4-(1H,3H)-二酮，收率为90％。上述结果表明，该反应涉及环缩合、氨解和环羰基化的过程。
（图片来源：Green Chem.）
根据上述实验结果以及文献报道，作者提出了一种可能的催化机理（Scheme 4）。首先，在过量的KI存在下，Pd(OAc)2转化为PdI2Ln。随后，邻烷氨基苯甲酸1和PdI2Ln经复分解生成中间体I。该中间体I进行CO配位并插入，得到中间体II。II再经还原消除，形成中间体靛红酸酐III和Pd0Ln。随后，Pd0Ln与Cu(OAc)2和KI反应生成PdI2Ln催化剂；同时，胺2对中间体靛红酸酐III进行氨解反应，形成邻烷氨基苯甲酰胺IV。最后，酰胺中间体IV和PdI2Ln再经复分解反应形成中间体V，其经CO插入以及氨基的亲核进攻获得目标产物3。此外，生成的Pd0Ln需与Cu(OAc)2和KI反应，从而再生PdI2Ln催化剂，以完成催化循环的过程。
（图片来源：Green Chem.）
总结：
河南师范大学张贵生教授课题组报道了一种以邻烷氨基苯甲酸、CO和胺为底物的一锅串联[4+1+1]环加成反应，从而合成喹唑啉-2,4-(1H,3H)-二酮衍生物。该反应具有底物简单易得、条件温和、操作简单、原子经济性高等特点。此外，该反应涉及环缩合、氨解和环羰基化的过程。