​以抽动症状起病的亨廷顿病1例报道

亨廷顿病 (huntington disease, HD) , 也称亨廷顿舞蹈病, 是一种常染色体显性遗传病, 其典型特征为舞蹈样动作、认知功能障碍、精神障碍, 而以抽动症状起病, 并且无舞蹈样动作的病例国内未见报道, 现将我院收治的1例患者报道如下。

1病历资料

患者女, 42岁, 因“颜面部抽动3年, 左手不自主运动、走路不稳、认知障碍2年”于2018-07-10收入我院。

患者3年前无明显诱因逐渐出现颜面部抽动, 表现为快速的、反复的、不自主的眨眼、挤眼、皱眉、嗤鼻, 到当地医院精神心理科就诊, 诊断为抽动障碍, 予以氟哌啶醇等抗精神病药口服, 症状无明显好转。

2年前患者逐渐出现左手不自主运动, 表现为左手食指“点鼠标”样动作, 拇指“扣扳机”样动作, 上述症状均在清醒时持续存在, 入睡后消失, 紧张、激动时加重, 伴走路不稳, 左右摇晃, 伴认知障碍, 表现为智能减退、反应迟钝、记忆力减退、计算力下降、执行功能下降等症状。既往史及个人史无特殊。

家族史:患者的父亲在40年前卧轨死亡, 母亲诉患者父亲死前数年逐渐出现精神异常、走路姿势异常及不自主运动, 但具体症状不详, 且因离异多年, 患者与父亲家族早已无联系。

查体:血压100/70 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa) , 神志清楚, 构音障碍, 反应力、记忆力、计算力差, 蒙特利尔认知评估量表8分, 简易智力状态检查量表12分。颅神经查体未见明显异常, 四肢肌力5级, 肌张力正常。无肌束颤动, 双侧轮替试验笨拙, 双侧指鼻试验、跟膝胫试验不准, 腱反射对称, 昂白氏征睁闭眼均不稳, 走直线不稳。无深浅感觉障碍。双侧Chaddock征可疑 (+) , 双侧Babinski征可疑 (+) 。无脑膜刺激征。

辅助检查:头MRI (2018-07-11, 本院) 示 (1) 双侧放射冠区、额叶皮层下腔隙性脑梗死; (2) 双侧尾状核头改变, 请结合临床; (3) 轻度脑萎缩; (4) 左侧上颌窦炎症 (如图1) 。

心电图无异常。蒙特利尔认知评估量表8分。简易智力状态检查量表12分。血常规:血红蛋白86 g/L, 红细胞压积29.62%, 平均红细胞体积74.87 fL, 平均血红蛋白含量21.61 pg, 平均血红蛋白浓度288.6 g/L。凝血七项、肝功、肾功、血糖、血脂、同型半胱氨酸、电解质、肌酸激酶、免疫球蛋白三项、抗核抗体9项、红细胞沉降率、甲功7项、尿常规+沉渣、大便常规、肺CT、心脏彩超、全腹彩超、肿瘤标记物 (AFP、CEA、CA199、CA125、NSE、CY211) 无明显异常。

诊疗过程:结合病史、查体及辅助检查, 初步诊断为HD, 予以神经节苷脂、丁苯酞、维生素B₁、维生素B₁₂、奥氮平等对症治疗。经治疗后, 患者颜面部抽动、左手不自主运动有所好转,。

约15 d后, 患者基因检测结果回报 (如图2) :患者HTT基因1号外显子, CAG重复扩增, 符合亨廷顿病特征;患者毛细管电泳检测结果提示404bp出现等位基因 (图2) 。诊断亨廷顿舞蹈病明确, 患者要求出院, 嘱其院外继续口服丁苯酞、奥氮平。

2讨论

HD是一种常染色体显性遗传病, 该病多在30～40岁起病, 生存期约15年^[1]。据统计, 该病大约每10万人中有2.71人患病, 美国大约有3万人患有显性HD, 在欧盟大约有38000例HD患者, 亚洲人口的患病率相比之下更低^[2]。

其典型特征为舞蹈样动作、认知功能障碍、精神障碍, 其他症状包括眼动异常、帕金森症状、肌张力障碍、肌阵挛、共济失调、构音障碍和吞咽困难等^[2,3,4,5]。目前对于HD的报道, 多以舞蹈样动作、精神症状起病较多, 以抽动症状起病罕见, Xing等^[6]报道1例患者是以频繁眨眼起病, 与该病例有异曲同工之处。Christopher等^[7]报道1例患者有面部运动, 但未细致描述。Ocampo等^[8]报道1例患者有面部抽动症状, 但非首发症状。

HD诊断并不难, 如果有肯定的舞蹈症状、智能减退、明确的家族史的成年患者可确诊。致病基因测定有助于确诊。目前已知该病是由HTT基因中CAG序列重复扩增导致发病^[9,10,11,12]。影像学检查也具有诊断价值, HD多导致大脑皮质萎缩, 纹状体特别是尾状核的萎缩^[8,13,14,15], PET显示尾状核葡萄糖代谢明显下降^[16,17]。

该患者病史3年, 缓慢起病, 逐渐进展, 以颜面部抽动起病, 之后逐渐出现左手食指“点鼠标”样不自主运动、左手拇指“扣扳机”样动作, 走路不稳, 认知障碍, 初步定位锥体外系、高级皮层智能中枢、锥体束等。

询问家族史, 患者父亲死前逐渐出现精神异常、走路姿势异常及不自主运动, 故其父出现与患者相似症状, 初步定性神经遗传性疾病可能性大。

行头MRI检查, 可见双侧尾状核头萎缩, 双侧侧脑室前角扩大, 冠状面侧脑室前角呈“蝴蝶征”, 影像学支持HD的诊断, 综上, 临床初步诊断为HD可能性大。之后行基因检测则进一步确诊。

鉴别诊断:

(1) 良性家族型舞蹈病:该病为常染色体显性或隐性遗传病, 多在儿童期出现舞蹈样动作, 成年后病情不再进展, 不伴有痴呆, 基因检测可确诊。而该患者中年起病, 起病时间较晚, 病情逐渐进展, 无舞蹈样动作, 痴呆明显, 不支持。

(2) 肝豆状核变性:该病为常染色体隐性遗传病, 该病发病年龄多在5～35岁, 出现锥体外系症状、眼部损害 (K-F环) 、精神症状、肝脏症状等, 血清铜蓝蛋白<200 mg/L, 明确家族史, 确诊不难。该患者起病年龄较晚, 肝功能正常, 角膜无K-F环, 无精神症状, 无震颤、肌张力障碍等表现, 可排除。

(3) 舞蹈症-棘红细胞增多症:该病为常染色体隐性遗传病, 主要表现为进行性神经退行性变和外周血棘红细胞比例增多, 临床上通常与HD表现相似, 可有阵发性舞蹈样动作, 口舌痉挛样运动障碍、发声障碍、轻度智能衰退、癫痫发作、周围神经病和肌萎缩等, 目前已知致病基因为VPS13A、XK、JPH3和PANK2, 通过基因检测可确诊。该患者虽表现与舞蹈症-棘红细胞增多症相似, 但外周血无异常, 无癫痫发作, 无舞蹈样动作, 无发声障碍、周围神经病、肌萎缩等症状, 可能性较小, 基因检测排除。

(4) 泛酸激酶依赖型神经退行性疾病:该病是一种罕见的遗传病, 多在儿童期起病, 进展缓慢, 临床表现主要为锥体外系症状, 包括口面部在内的全身型肌张力障碍, 肌强直, 痴呆以及视网膜色素变性, 可有舞蹈样动作, 头颅MRI可见铁沉积, 表现为T2FLAIR序列苍白球内侧中央高信号, 伴周围低信号 (铁沉积) , 即“虎眼征”。该患者发病时间较晚, 以抽动症起病, 无舞蹈样动作, 无肌张力障碍, 无眼部症状, 头MRI无铁沉积, 无支持证据, 可排除。

(5) 齿状核红核苍白球路易体萎缩:该病为常染色体显性遗传病, 是遗传性脊髓小脑共济失调的一种亚型, 可出现锥体束、锥体外系、小脑及自主神经系统症状, 临床上主要表现肌阵挛、癫痫发作、共济失调、不自主运动及痴呆等, 头MRI可见小脑、脑干萎缩, 第四脑室扩大及形态异常, 脑白质病变, 正常压力性脑积水等, 通过基因检测可确诊。该患者主要表现为抽动障碍、手指不自主运动、认知障碍, 无肌阵挛、癫痫发作, 头MRI示尾状核头萎缩, 小脑、脑干萎缩不明显, 锥体束受累不明显, 不典型, 基因检测可鉴别。

(6) 神经元蜡样脂褐质沉积症:该病是一种神经元变性、溶酶体贮积的常染色体隐性遗传性疾病, 好发于儿童, 亦见于少数成人, 主要临床特征是进行性智力和运动功能下降、顽固性癫痫发作和进行性视力下降, 除神经系统症状外, 还广泛累及其他系统和组织, 临床可以通过血清酶学检测辅助诊断, 具体临床分型需临床特征、病理学检查和基因检测的综合判定。该患者起病较晚, 无癫痫发作、视力下降, 无其他系统及组织受累, 血液常规检查无异常, 不典型, 基因检测排除。

该病尚无特效疗法, 主要治疗为药物缓解运动障碍及精神症状, 并不能延缓疾病的进展^[9,18]。对于HD导致的运动障碍, 有多篇报道丁苯那嗪 (Tetrabenazine) 及氘代丁苯那嗪 (Deutetrabenazine) 有一定的治疗效果, 该药能可逆性抑制2型人囊泡单胺转运蛋白 (VMAT2) , 导致突触囊泡对于单胺的摄取减少和单胺储备的耗竭, 从而改善患者的运动障碍^{[2,18,19,20,21]}, 这两种药物目前在国际研究上大热, 可惜我国并未上市。

Liu等^[22]使用免疫球蛋白治疗HD小鼠, 结果提示小鼠的运动障碍、认知障碍有缓解, 期待将来有免疫球蛋白治疗人类HD的大样本对照组试验。还有相关文献明确耐力训练可使患者在治疗中获益, 这可能是由于耐力训练改善了患者肌肉的线粒体功能^[23,24]。其他治疗例如脑深部电刺激疗法同样具有一定疗效^[25]。而对于患者出现的精神症状, 仍以奥氮平、利哌利酮等抗精神病药治疗为主, 并无新进展。

综上所述, HD是一种少见的常染色体显性遗传病, 其典型特征为舞蹈样动作、认知功能障碍、精神障碍, 但仍有患者可以颜面部抽动症状起病, 并且无舞蹈症状, 临床中如遇见相关症状要考虑HD可能。

该病通过典型症状、家族史诊断不难, 对于不典型HD病例, 基因检测、影像学检查有助于确诊。现有治疗方案虽不够完善, 但通过相关药物可缓解患者运动障碍、认知及精神障碍, 早期识别HD十分重要, 早诊断, 早治疗, 才能更早的提高患者生活质量。

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文献出处：赵唯,陶定波,那彦华,姜国清,甄晓平.以抽动症状起病的亨廷顿病1例报道[J].中国实用内科杂志,2018,38(S2):70-73.