局部晚期NSCLC大肿瘤的放射治疗-Gray Zone

Gray Zone是红皮杂志2017年新推出的内容，形式为放疗领域的知名专家的病例讨论。通过该病例讨论，我们可以了解他们的临床思维方式，是放疗医生非常难得、珍贵的学习资料。

患者为70岁男性，伴有少量咯血，诊断为III期(T4N3)肺鳞状细胞癌(PD L1 > 50%)。¹⁸F-PET/CT显示7.5 cm高代谢肿物，伴对侧肺门淋巴结病变(图1)。脑磁共振正常。

图1  分期PET扫描(代表性冠状位)。

患者有40包/年的吸烟史。6个月内体重减少5公斤(减重7%)。ECOG评分为1分。在肺功能测试中，1秒内用力呼气量预测为70%，校正后的肺一氧化碳扩散能力为75%。既往体健。

患者同意根治性同步放化疗。计划使用4D-CT和剂量为60Gy/30f根治性的调强放疗(图2，表1)。然而，物理计划多次迭代无法产生一个安全的方案。在尊重正常组织约束的情况下，最佳的靶区覆盖无法达到。

图2 放疗计划

问题

1. 对放射治疗有什么建议?

2. 如果PDL1状态小于1%，是否改变治疗模式?

3. 如果在放疗之前尝试了诱导化疗且肿瘤缩小，但放疗计划仍然不能安全地满足正常组织限制和最佳靶区覆盖，你会如何处理?

4. 如果患者为表皮生长因子受体(EGFR)突变的腺癌，治疗将如何改变?

专家意见

专家意见一：

专家：Pencilla Lang, David Palma，伦敦健康科学中心

前期同步放化疗对该患者造成不可接受的毒性风险。无论PD-L1或EGFR状态如何，我们推荐诱导治疗以最大限度的缩小肿瘤，然后重新制定计划，60Gy/30f同步化疗。

诱导化疗有很多选择，但我们首选的方案是卡铂/紫杉醇联合帕博丽珠单抗，而无论PD-L1状态如何。对于EGFR阳性的患者，单药奥西替尼是首选。该方法能最优的降期，也有其他优点:如果耐受性良好，则不限制治疗周期数，以期达到最大的反应，如果患者仍然不能接受放疗，则接受最佳的全身治疗。

在重新规划放疗计划时，有3种方法可以改进V20:（1）放宽肺V5限制(它不是一个完善的肺炎预测指标)，（2）允许靶体积内的热点适度增加，（3）并接受计划靶体积的低剂量(确保95%的内靶体积接受95%的处方剂量)。尽管这些让步，但考虑到对侧肺门病变的存在，我们预计V20仍将保持在40%左右。然后，我们会告知患者，因为肺V20接近40%，致命肺炎发生的风险约为4%，他可以选择继续进行根治性同步放化疗或接受基本没有治愈机会的较低剂量放射治疗。

对于不能彻底根治的III期疾病，同步放化疗比单纯放化疗能够带来生存优势。因此，如果患者拒绝高剂量治疗，或者V20不能降低到接近40%，我们建议以较低剂量(30-45Gy/10-15f)巩固同步放化疗，以达到最大限度的局部控制。

专家意见二：

专家：Billy W. Loo，Daniel Pham，斯坦福大学医学院

对于这个相当健康的非转移性肺癌患者，治疗的目的应该是治愈。除非安全的进行根治性放疗(RT)，否则是不可能的。“诱导”全身治疗是合理的，以便减小靶体积来满足正常组织限制。但这对一部分人来说并不太合理，因为生物标记(基因突变或PD-L1)可以识别可能对特定药物有反应的选定患者。

但我们能不能过早地放弃“不可行的”根治性RT? 根据传统的教条，“边缘失败”风险要求肿瘤周围的正常组织以全剂量为目标。因此，RTOG 0617试验要求GTV到PTV至少外扩1厘米(包括临床靶体积)。然而，即使是很小的外扩正常组织也会比肿瘤受到更多的照射(图1)。当因此超过耐受量时，处方剂量通常会减少，直到满足限制条件，如果采用非根治治疗剂量，就会引发“诱导赌博”。

图1。PTV/GTV比值与不同GTV-PTV外扩的肿瘤直径。比值>2意味着PTV包含比肿瘤更多的正常组织。例如，当针对多个分布在1-3cm的肿物时，比率会变得很大。减小外扩(PET/CT及每日IGRT支持)实质上减少了正常组织放疗。

或者，更小的外扩维持肿瘤高剂量，同时减少正常组织的照射(图2)。可以说，即使是零外扩(有选择地，在毗邻关键结构处)，小部分体积肿瘤剂量减少仍然意味着比全肿瘤剂量减少有更好的靶区覆盖。我们的经验(和他人)是,PET/CT及每日影像引导的放疗允许GTV到CTV没有外扩以及CTV到PTV仅外扩0.5厘米，其总生存与RTOG0617类似，局部复发率更低，即使我们的IIIB期疾病占比较高。

图2. 大体积非小细胞肺癌的例子。调强放疗,PTVa(=GTV+10mm，最小“标准”外放) D95% 60Gy时，肺V20不可接受（41.6%）。通过将处方降低到非根治性剂量51.6 Gy时，肺V20为35%。或者，重新优化一个更高的D95% 66 Gy到一个更小的PTVb(=GTV+5mm)很容易克服限制，OAR剂量更低,甚至低于降低剂量的PTVa。在不影响局部控制的情况下，减小外扩比减少剂量更有效。底线: 当受到约束时，在减少剂量之前尽量减少外扩。

专家意见三：

专家：Joe Y. Chang，M.D.Anderson癌症中心

降低高危IIIC期非小细胞肺癌严重放疗反应的技术方法包括

1.技术:必须使用调强放疗/容积调强治疗或调强质子治疗。

2.施照:呼吸门控和或每日容量成像减少至PTV外扩。强烈推荐3周后 进行适应性重新计划。

3.剂量:平衡靶区覆盖和正常组织保护。如果需要，我们可以考虑PTV为GTV+5mm而无CTV。此外，我们可以同时SIB治疗，将GTV增加到60Gy的剂量，同时根据需要将PTV剂量减少到45-50Gy。

如果在实施这些方法后治疗仍然不能接受，可以考虑诱导全身治疗(例如，化疗2个周期，然后重新评估根治性放化疗)。无论患者的PD-L1水平如何，从转移性NSCLC的免疫治疗研究生存获益数据中推断，PD-1单抗单药免疫诱导治疗(PD-L1 > 50%)或免疫联合化疗或nivolumab+ipilimumab 2-3个月都可以考虑。如果患者有EGFR或ALK基因突变，可考虑诱导靶向治疗2-3个月。

NSCLC对全身治疗的反应在20%(化疗，免疫治疗)到70%(靶向治疗)之间，这可能会减小靶区，特别是左下叶病变。此外，全身性治疗可使IIIC期疾病患者受益，且减少潜在的高远处转移风险。系统治疗还为疾病提供了适当的生物学时间框架，以揭示其性质和准确的分期，这可能有助于避免不必要的放射治疗。