《自然》子刊：肥胖会把血管弄漏，帮癌细胞逃跑！科学家发现，肥胖竟会导致血管壁渗透性增加，促进乳腺癌细...

我先说个数字——癌症导致的死亡，约有20%可以归因于肥胖[1]。

这不仅仅是由于肥胖带来的多种癌症发病风险升高，最可怕的癌症转移，也会因为肥胖而发生率增加。

在一项包括近2万名早期乳腺癌患者的回顾性队列发现，诊断时的肥胖，与10年内发生远处转移风险升高46%、30年内因乳腺癌死亡风险升高38%有关[2]。另一项小型研究还发现，肥胖与转移的倾向性也有关系，肥胖乳腺癌患者会更容易发生肺转移和肝转移，而非脑转移或骨转移[3]。

为什么肥胖会促进癌症的转移呢？

近期，发表在《自然·癌症》杂志上的一项研究成果给了我们部分答案。研究者们发现，肥胖会导致嗜中性粒细胞重编程，破坏血管内皮细胞的粘附，导致血管壁渗透性增加。也就是说，肥胖会令血管漏成筛子，癌细胞可不就跑走了么！[4]

图源 | veer.com

为了搞清楚肥胖对癌症的影响，研究者分别用低脂饮食（LF）和高脂饮食（HF）喂养小鼠，前者中10%的能量由脂肪提供，后者则高达60%。喂养15周后，高脂饮食的小鼠长胖了许多，这个时候再通过尾静脉给小鼠注射携带荧光标记的乳腺癌细胞。

注射48小时后，研究者发现，肥胖小鼠中渗入肺部的乳腺癌细胞是对照组小鼠的足足2.3倍！

研究者还尝试在遗传导致肥胖的小鼠中进行了同样的实验。这种小鼠由于缺少瘦素，无法控制自己的食欲。同样的，与正常小鼠对比，基因缺陷肥胖的小鼠肺部渗入的癌细胞数量是3.4倍。

由此可见，肥胖确实会促进癌细胞的迁移。

肥胖小鼠癌细胞迁移增加

癌细胞渗入肺部，这中间有两个主要角色，一是转移的癌细胞本人，二是作为癌细胞转移屏障的内皮细胞。研究者用肥胖小鼠的血清培养这些细胞，发现处理过的内皮细胞显著更有利于癌细胞迁移了。

那么内皮细胞到底发生了什么变化呢？

研究者对内皮细胞进行了RNA测序，发现在肥胖小鼠和正常小鼠中，转录水平差异最大的是Foxo3。此前有研究显示，FOXO3能够调节血管的完整性[5]，因此研究者猜测，肥胖很有可能改变了血管的通透性。

果不其然，肥胖小鼠体内标记分子的扩散更强。而且用肥胖小鼠的血清处理人微血管内皮细胞和人脐静脉内皮细胞，也导致了屏障完整性降低、通透性增强。

这些都说明，肥胖有可能通过增加血管通透性来促进癌细胞的扩散。

肥胖小鼠血管通透性升高

实验做到这里，研究者们觉得这个现象有点眼熟了。在机体暴露于病原体的时候，先天免疫细胞就会通过调控粘附蛋白的表达，让细胞间的连接变得松散，以此促进免疫浸润[6]，这不是有点像嘛。

果然，研究者分析了10种与细胞粘附相关的蛋白质，发现肥胖小鼠的肺组织中，一种名为JAM1的粘附蛋白表达足足降低了59%。而敲低JAM1，就会增加血管的通透性。

JAM1表达降低的“幕后黑手”，就是此前也有研究预示的嗜中性粒细胞了[7]。

肥胖使JAM1表达大幅度降低

原来，肥胖会导致嗜中性粒细胞重编程，与产生活性氧（ROS）相关的基因表达增加，而与抗氧化活性相关的几种基因则表达下调。进一步分析显示，ROS的产生促进了嗜中性粒细胞的细胞外陷阱（NET），导致了血管通透性降低和癌细胞的“泄漏”。

利用抗体耗竭嗜中性粒细胞、通过药物“抗氧化”、或者抑制相关过氧化物酶基因，都能够成功逆转肥胖小鼠的“筛子血管”，减少癌细胞的逃逸。

最后，研究者们还分析了来自人类患者的数据。肺转移瘤组织标本来自22名不同原发瘤患者，他们的BMI从19.9到36.3不等。来自高BMI患者的癌细胞表现出更高的增殖潜能，并且观察到了嗜中性粒细胞中氧化水平和细胞外陷阱的增强。

患者组织中免疫细胞的分布

万万没想到，本来应该保护人体的先天免疫细胞，在这里又被癌细胞利用了，不知该说嗜中性粒细胞太傻还是癌细胞太狡猾。总之，攘外必先安内，至于到底咋安，就看后续的研究啦！

参考资料：

[1] Calle, E. E., Rodriguez, C., Walker-Turmond, K. & Tun, M. J. Overweight, obesity, and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of U.S. adults. N. Engl. J. Med. 348, 1625–1638 (2003).

[2] Ewertz, M. et al. Efect of obesity on prognosis afer early-stage breast cancer. J. Clin. Oncol. 29, 25–31 (2011).

[3] Osman, M. A. & Hennessy, B. T. Obesity correlation with metastases development and response to frst-line metastatic chemotherapy in breast cancer. Clin. Med. Insights Oncol. 9, 105–112 (2015).

[4] https://www.nature.com/articles/s43018-021-00194-9

[5] Potente, M. et al. Involvement of Foxo transcription factors in angiogenesis and postnatal neovascularization. J. Clin. Invest. 115, 2382–2392 (2005).

[6] Weber, C., Fraemohs, L. & Dejana, E. Te role of junctional adhesion molecules in vascular infammation. Nat. Rev. Immunol. 7, 467–477 (2007).

[7] Quail, D. F. et al. Obesity alters the lung myeloid cell landscape to enhance breast cancer metastasis through IL5 and GM-CSF. Nat. Cell Biol. 19, 974–987 (2017).

本文作者 | 代丝雨