12步无保护基策略：萜类化合物Garsubellin A的首次对映选择性全合成
Garsubellin A（1）是从菲岛福木（Garcinia subelliptica）中分离出来的一种萜类化合物。作为一种强效胆碱乙酰转移酶（ChAT）抑制剂，该化合物能够作为治疗阿尔茨海默症的非肽基神经调节剂。其最大的结构特点是含有一个高度拥挤的[3.3.1]二环骨架，且该二环骨架的两个桥头碳都是全碳季碳。此外，garsubellin A还含有一个稠合的四氢呋喃环，进一步增加了其全合成难度。出于该化合物新颖的分子骨架和强效有用的生物活性，Shibasaki、Danishefsky、Nakada和Maimone课题组都实现了其消旋体的全合成，但未能实现其对映选择性全合成，目前为止也不知道该化合物的绝对构型。令人欣喜的是，最近韩国首尔大学的Chulbom Lee课题组利用无保护基策略，高效地实现了(+)-garsubellin A和(–)-garsubellin A的首次对映选择性全合成。相关研究成果发表在近期的《德国应用化学》杂志上（Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.202109193）。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
Lee课题组的逆合成分析如Scheme 1所示。通过化合物3或4发生立体选择性的aldol反应连接C1-C2键，实现关键的[3.3.1]二环骨架的构建。3或4由炔烃化合物5转化而来。5可以通过化合物6连接上亚异丁基、异戊二烯基、炔基得到。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
如Scheme 2所示，在LDA条件下已知化合物7和烯丙基溴发生加成反应得到化合物8a和8b的混合物（d.r.=1:1）。在碱性条件下重复数次异构化反应，大多数8a可以转化成理想产物8b。8b被氢化铝锂还原得到关键前体化合物6。6首先和异丁醛发生Mukaiyama aldol加成，接着脱水得到化合物9（E/Z=1:20），连接上亚异丁基基团。9先被L-selectride还原，然后和溴化物发生α-面选择性加成，得到单一构型化合物10。在碱性条件下，10和炔烃氯化物也发生α-面选择性加成，得到单一构型化合物11，构建起C5位桥头季碳。11脱羧得到化合物12a或12b，接着环氧化-水解以较低d.r.值得到化合物13a或13b，为后续尝试烷氧基羰基化反应奠定基础。作者先利用化合物13a尝试了一系列钯催化的烷氧基羰基化反应条件（Table S3 in SI），都未能得到理想的[3.3.1]二环骨架化合物。相反，在筛选出的最优反应条件下，13a会经过14转化成缩酮化合物15，接着再发生5-endo型环化，得到非理想的三环化合物16。化合物13b在钯催化下虽然能够发生5-exo型环化，但只能得到化合物17，未能进一步发生共轭加成得到理想产物18或19。因此，作者调整了合成策略，计划采取化合物4参与的加成反应作为替代策略。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
如Scheme 3所示，化合物6先上异丁酰基得到化合物20，20再发生还原-异戊二烯化转化为21。21在叔丁醇钾作用下，先生成22a，再升温发生异构化转化成化合物22b。这三次加成反应的面选择性可能是受到烯丙基和偕二甲基的位阻影响（Scheme S4 in SI）。22b用DIBAL-H选择性还原得到主要产物23（entry 2, Table S5 in SI）。在四甲基胍（TMG）作用下，23会和1,2-乙二硫醇先发生两次共轭加成-分子内aldol加成反应，得到化合物25和26；接着直接用DMP氧化一锅法得到理想产物27（entry 6, Table S6 in SI），从而成功构建带两个桥头季碳的[3.3.1]二环骨架。作者接着尝试氧化化合物27的异戊二烯片段以构建四氢呋喃片段。经过大量条件筛选（Table S8 in SI），发现在m-CPBA氧化下能够构建起四氢呋喃环，得到理想产物30，其详细反应历程如Scheme S5 所示。最后，通过烯丙基化和烯烃关环复分解反应（RCM）两步转化，连接上另一个异戊二烯基片段，实现最终产物的高效合成。比旋光测试显示，最终产物的比旋光度和分离的天然产物恰好相反，因此所得产物是天然产物(-)-garsubellin A的对映异构体，为(+)-garsubellin A。同时，作者也利用关键前体6的对映异构体ent-6为原料，应用类似路线，高效合成了天然产物(-)-garsubellin A（Scheme S7 in SI）。相关核磁谱图和比旋光度和分离天然产物一致。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
总之，Lee课题组通过无保护基参与的12步反应，成功实现(+)-garsubellin A和(–)-garsubellin A的首次对映选择性全合成。该合成路线中采取的关键反应包括：1）高立体选择性地在环己基酮上连接上亚异丁基、异戊二烯基、炔基三个片段；2）利用1,2-乙二硫醇促进的两次共轭加成-分子内aldol加成串联反应，构建起带两个桥头季碳的[3.3.1]二环骨架；3）后期氧化环化构建四氢呋喃环。该研究工作有助于研究garsubellin A和对映异构体的生物活性和作用机制。