高尿酸血症肾病的用药及注意事项
高尿酸血症（HUA）为正常嘌呤饮食状态下，非同日 2 次空腹血清尿酸（SUA）水平，男性＞420μmol/L，女性＞360μmol/L，当无痛风、尿路结石等临床症状发生时，称为无症状性 HUA。
HUA 是慢性肾病（CKD）和急性肾损伤（AKI）的独立危险因素。高尿酸血症肾病是血清尿酸浓度呈过度饱和状态，尿酸或尿酸盐沉积于肾组织引起的肾脏病变，其根据临床特点，可分为急性尿酸性肾病、慢性尿酸性肾病和尿酸性肾石症，可能致不可逆性肾损伤。
目前临床常用的降尿酸药物主要包括 3 大类，即抑制尿酸合成药物、促进尿酸排泄药物和新型促尿酸分解药物。高尿酸血症肾病者选择降尿酸药物时，肾功能正常或轻度损害 ［eGFR≥60 ml/（min·1.73 m2）］、正常饮食下 24 h 尿尿酸低于 700 mg 者，选择促尿酸排泄药物；中度以上肾损害 ［eGFR＜45 ml/（min·1.73 m2）］、正常饮食下 24 h 尿尿酸大于 800 mg 者，或有尿酸盐结晶者，选择抑制尿酸合成药物或促尿酸分解药物，且谨慎用药。
抑制尿酸合成药物
主要是黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI），为目前国际指南推荐的一线用药，主要包括别嘌醇、非布司他和托匹司他，其通过抑制 XO 的活性，阻止次黄嘌呤和黄嘌呤代谢为尿酸，而减少内源性尿酸的产生，降低 SUA 水平。
1. 别嘌醇
别嘌醇是次黄嘌呤的异构体，是一种相对较弱的竞争性 XOI。通过抑制黄嘌呤氧化酶（仅对还原型的黄嘌呤氧化酶有作用）而减少尿酸的生成、降低血尿酸浓度，还可抑制体内新嘌呤的合成，并减少尿酸盐在骨、关节及肾脏的沉着，可用于 HUA 者，特别是痛风性关节炎和尿酸性肾石症者。此外，其能改善稳定型心绞痛者血管内皮功能，降低氧化应激，减少冠心病（CAD）者中心肌梗死的发生，同时有一定协同降压作用。
《痛风基层合理用药指南》（2021 年）中指出，成人起始剂量 50 mg/次、1-2 次/d，每周可递增 50-100 mg 至 200-300 mg/d，分 2-3 次口服。根据每 2-4 周监测血和尿的尿酸水平确定是否增量。CKD 1-2 期者用量不得大于 800 mg；CKD 3-4 期者推荐剂量为 50-100 mg/d，用量不得超过 300 mg/d。
《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》（2019 年）中指出，建议 CKD 1-2 期 [eGFR≥60 ml·min-1·（(1.73 m2）-1] 时，别嘌醇起始剂量为 100 mg/d，每 2-4 周增加 100 mg/d，最大剂量 800 mg/d。CKD 3-4 期 [eGFR 15-59 ml·min-1·（(1.73 m2）-1] 时，起始剂量 50 mg/d，每 4 周增加 50 mg/d，最大剂量 200 mg/d。
《痛风及高尿酸血症基层诊疗指南（2019 年）》（2019 年）中指出，推荐成人初始剂量一次 50 mg、1-2 次/d，每次递增 50-100 mg，一般剂量 200-300 mg/d，分 2-3 次服，每日最大剂量 600 mg。GFR>50 ml/min 时，剂量为常规剂量的 75%；GFR 为 10-50 ml/min 时，剂量为常规剂量的 50%。
别嘌醇通过肾脏排泄，肾功能不全时易在体内蓄积，增加药物中毒风险，G5 期（eGFR<15 ml·min-1·（(1.73 m2）-1）者禁用。
注意事项：不良反应有胃肠道反应、肝功能异常、过敏性肝坏死、肝肉芽肿形成伴胆囊炎、胆管周围炎、肾功能损害、低热、粒细胞减少、剥脱性皮炎、迟发性血管炎、皮疹、别嘌醇过敏综合征（AHS）等，AHS 多见于 HLA-B*5801 携带者。用药期间多饮水，并使尿液呈中性或碱性以利于尿酸排泄。
对 HLA-B*5801 基因阳性率较高者（如中国汉族、韩国、泰国）和非裔者，建议在开始使用别嘌醇前检测 HLA-B*5801 基因。如无法进行基因筛查，应仔细询问过敏史，从 50 mg/d 甚至更小剂量开始使用，仔细观察，一旦出现皮疹立即停药。HLA-B*5801 阳性者不推荐使用。禁用于严重肝肾功能不全、明显血细胞低下者。
与氨苄西林合用，别嘌醇皮疹的发生率增多，尤其是在高尿酸血症时；与环磷酰胺联用，对骨髓的抑制可更明显；别嘌醇为黄嘌呤氧化酶抑制剂，与硫唑嘌呤或巯嘌呤同用时，可使其分解代谢减慢与毒性增加，硫唑嘌呤或巯嘌呤的用量一般要减少 1/4-1/3。
2. 非布司他
非布司他是选择性 XOI，对氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶均有作用，可用于 HUA 伴痛风者，尤适于慢性肾功能不全者，可用于 3 期 CKD 者，也可用于别嘌醇过敏或 HLA-B*5801 基因阳性者，但不建议用于无症状性 HUA 者。其通过抑制尿酸合成以降低 SUA 浓度，抑酸和降酸作用更强大、持久，抑制尿酸合成的作用比别嘌醇强，常规治疗浓度下不抑制其他参与嘌呤和嘧啶合成与代谢的酶，同时有一定协同降压作用。
因非布司他通过肾脏和肠道双通道排泄，与其他降尿酸药物相比，其降尿酸效果及肾脏的保护作用更佳，建议 eGFR<30 ml·min-1·（1.73 m2）-1 时降尿酸药物优先考虑选用非布司他。
《痛风基层合理用药指南》（2021 年）中指出，成人初始剂量为 20 mg/d，2-4 周后血尿酸不达标者可增加 20 mg/d，最大剂量为 80 mg/d。CKD 1-3 期者无需调剂量，CKD 4-5 期者慎用，但不超过 40 mg/d。
《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》（2019 年）中指出，非布司他尤适于慢性肾功能不全者。起始剂量为 20 mg/d，2-4 周后血尿酸水平仍未达标，可增加 20 mg/d，最大剂量为 80 mg/d。建议 eGFR<30 ml·min-1·（1.73 m2）-1 时降尿酸药物优先考虑非布司他。CKD 4-5 期者，推荐起始剂量为 20 mg/d，最大剂量 40 mg/d。
注意事项：不良反应有胃肠道反应、肝功能异常、痛风发作、心血管事件、皮疹、横纹肌溶解症、肾小管间质性肾炎、精神异常等，对 CKD 合并 HUA 者，还有较高的肌病风险。与别嘌醇相比，非布司他可能增加心脏相关性死亡的风险，服用期间监测心肌梗死和脑卒中的症状与体征，合并心脑血管疾病者使用需谨慎，并密切关注心血管事件。
不建议用于既往有颅内静脉血栓形成（CVT）病史或近期有 CVT 发作者。有心血管疾病病史或有新的心血管事件的痛风者，建议将非布司他改为其他可替代的降尿酸药物。此外，使用非布司他早期，痛风发作率明显增加，可能是因 SUA 快速降低，沉积于组织中的尿酸盐被动员所致，若治疗初期痛风发作，无需中止治疗，可同时服用非甾体类抗炎药物（NSAIDs）或秋水仙碱防治初期的痛风发作。
禁与黄嘌呤氧化酶底物类药物如硫唑嘌呤、巯嘌呤同用。
促进尿酸排泄药物
临床常用药物为苯溴马隆，使用时需监测尿尿酸水平，并保证摄入足量水，必要时还需使用碳酸氢钠或枸橼酸制剂碱化尿液，并监测尿 pH 值。
苯溴马隆通过抑制肾近端小管尿酸盐转运蛋白 1（URAT-1），抑制肾小管对尿酸的重吸收，以促进尿酸排泄，而降低血尿酸浓度，为强力促尿酸排泄药物，适于原发性和继发性 HUA，或正常饮食情况下尿酸排泄减少者。
《痛风基层合理用药指南》（2021 年）中指出，成人及 14 岁以上青少年初始剂量口服 25 mg/d，2-4 周后血尿酸水平未达标者，增加 25 mg/d，最大剂量为 100 mg/d。
《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》（2019 年）中指出，建议起始剂量为 25 mg/d，2-4 周后血尿酸水平仍未达标，可增加 25 mg/d，最大剂量为 100 mg/d。
《中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识》（2017 年）中指出，成人起始剂量 25-50 mg/d，2-5 周后根据血尿酸水平调剂量至 75 mg/d 或 100 mg/d；可用于轻中度肾功能异常或肾移植者，eGFR 20-60 ml·min-1·（1.73 m2）-1 推荐 50 mg/d。eGFR<20 ml·min-1·（1.73 m2）-1 或尿酸性肾石症者禁用。
注意事项：不良反应包括胃肠损害、肝胆损害、泌尿系统损害、神经系统损害、全身性损害、免疫功能紊乱、结膜炎、血小板减少、白细胞减少、心悸、阳痿等。服用苯溴马隆时应注意大量饮水及碱化尿液（根据尿液 pH 值决定）。尿酸排泄增多型使用有增加结石、尿酸性肾病的风险。
禁用于 eGFR＜20 ml·min-1·（1.73m2）-1、急性尿酸性肾病及泌尿系尿酸结石者。近期患过肝脏疾病、提示有肝脏疾病（如不明原因的持续性转氨酶升高，黄疸）、酗酒者，使用需谨慎。慢性肝病者慎用，转氨酶超过正常值 2 倍时需停药。尿酸合成增多或有肾结石高危风险者不推荐使用。
新型促尿酸分解药物
为重组尿酸氧化酶制剂，可立即和显著降低 SUA 水平。尿酸氧化酶又称尿酸酶，可将尿酸水解为水溶性更高的尿囊素，而更轻易地从肾清除，以降低 SUA 水平。
1. 聚乙二醇重组尿酸酶制剂
聚乙二醇重组尿酸酶制剂可用于传统降尿酸药物治疗无效的难治性痛风，或残疾的痛风石性痛风者。其可快速、高效、持久、强力降低血尿酸，减少尿酸盐结晶的沉积，有较快的溶出效果，并对大部分难治性痛风有较好的疗效，只在对 XOI 和促进尿酸排泄药物产生耐药或不耐受时才使用。建议 8 mg，通过静脉输注途径给药，每 2 周给药 1 次疗效最好，不良反应最小。
与重组黄曲霉菌尿酸氧化酶相比，其半衰期更长，生物利用度更高，但长时间使用可能会产生高滴度抗体，致治疗效果不佳。聚乙二醇重组尿酸酶制剂药动学不受年龄、性别、体重和肌酐清除率的影响。
《生物制剂治疗难治性痛风研究进展》（2020 年）中指出，研究显示，聚乙二醇重组尿酸酶制剂对慢性肾功能不全者的 eGFR 无明显影响，且对治疗的反应与其 CKD 分期无关。
《高尿酸血症肾病的诊治进展》（2019 年）中指出，终末期肾病者禁用。
注意事项：不良反应有恶心、呕吐、脸红、头疼、血压变化、呼吸困难、肌肉骨骼疼痛、红斑、荨麻疹、过敏反应等，多发生于抗体滴度高者。易诱发痛风急性发作及出现输液相关反应（IRs），还有可能恶化已存在的心血管疾病，建议使用前给予小剂量秋水仙碱或非甾体类抗炎药物（NSAIDs）预防痛风发作，必要时使用抗组胺药物和糖皮质激素预防 IRs，对伴有心血管疾病者避免使用以防加重心衰。避免用于葡萄糖-6-磷酸酶（G-6-PD）缺陷者，以防增加溶血和高铁血红蛋白血症的发生风险。
2. 重组黄曲霉菌尿酸氧化酶
可直接将尿酸降解为尿囊素，且降解产物对肾无不良反应，可通过静脉输注途径给药，FDA 2010 年批准用于治疗难治性痛风或常规治疗不耐受的痛风者，及用于预防和治疗血液系统恶性肿瘤者的急性 HUA，尤其适于放化疗所致的 HUA，也用于肿瘤溶解综合征相关的 HUA，推荐一日 0.2 mg/kg 给药。
与传统药物别嘌醇相比，重组黄曲霉菌尿酸氧化酶起效快，在降尿酸的同时可减少已经沉积的尿酸。其主要被水解肽降解，肾脏排泄是其次要途径，且药动学与肾脏损害程度无关，故对有肾功能不全的痛风者有较好的疗效。
相较于聚乙二醇重组尿酸酶制剂，重组黄曲霉菌尿酸氧化酶起效快且半衰期短，故可用于降低正接受抗癌治疗的白血病、淋巴瘤及其他恶性肿瘤者的 SUA 水平。
注意事项：不良反应有免疫原性输液反应、高铁血红蛋白血症、溶血和过敏反应等，可诱发抗体生成而使疗效下降。重组黄曲霉菌尿酸氧化酶的抗原性较强，长期使用易致过敏。葡萄糖-6-磷酸酶（G-6-PD）缺陷者禁用。因降尿酸效果迅速，而尿酸水平急剧下降会诱发急性发作，故对血清尿酸水平的波动很敏感者慎用。
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