近几十年来，由于新的治疗方式，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗有所改善。然而，转移到中枢神经系统（CNS）在NSCLC患者中较为常见，是NSCLC治疗中一个难以克服的障碍。此外，由于脑磁共振成像（MRI）已成为NSCLC初始检查的常规，肺癌患者在初始诊断时对中枢神经系统转移的检测有所增加。因此，中枢神经系统转移的治疗显得尤为重要。脑转移在非小细胞肺癌(NSCLC)中较为常见，在表皮生长因子受体（EGFR）突变型癌症中发病率更高。虽然EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）对脑转移有效，但尚不清楚第一代或第二代EGFR TKI哪一种最有效。2020年10月，《TLCR》发表了一项回顾性研究，评估了EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗肺癌脑转移患者的有效性。
该研究纳入了599例EGFR突变型NSCLC患者，于2014年10月至2016年12月接受吉非替尼（n=299）、厄洛替尼（n=93）、阿法替尼（n=167）作为一线治疗。三个治疗组（吉非替尼 VS 厄洛替尼 VS 阿法替尼）的入组人群特征为：60岁以下的患者占比为38.1% VS 46.2% VS 61.1%，60岁以上的患者占比为61.9% VS 53.8% VS 38.9%；男性占比为25.4% VS 48.4% VS 51.5%，女性占比为74.6% VS 51.6% VS 48.5%；ECOG评分为0（11.1% VS 6.5% VS 6.6%）、1（85.3% VS 89.2% VS 92.8%）、2（3.7% VS 4.3% VS 0.6%）；从未吸烟者占比为77.8% VS 60.9% VS 57.6%；EGFR 19外显子突变占比为52.8% VS 48.4% VS 70.1%，EGFR L858R突变占比为42.5% VS 45.2% VS 25.7%，罕见EGFR突变为4.7% VS 6.6% VS 4.2%；最初存在脑转移患者占比为22.7% VS 62.4% VS 43.1%，其中脑实质转移的患者比例为18.7% VS 48.4% VS 39.5%，实质转移+软脑膜播散的患者比例为4.0% VS 14.0% VS 4.6%；脑转移瘤的中位数为4 VS 5 VS 4，脑转移瘤中位大小值(mm)为10 VS 10 VS 10。
图注：吉非替尼 VS 厄洛替尼 VS 阿法替尼组的入组人群特征
研究数据显示，吉非替尼 VS 厄洛替尼 VS 阿法替尼的中位治疗时间为14.9个月 VS 11.2个月 VS 17.7个月。
三种EGFR-TKIs的总生存率（OS）
吉非替尼 VS 厄洛替尼 VS 阿法替尼的中位OS为33.0个月VS 31.1个月 VS 33.1个月。三种EGFR-TKIs的中位OS差异无统计学意义（P=0.98）。
图注：所有研究人群的OS
中枢神经系统反应率
在559例研究参与者中，198（35.4%）例患者最初有脑转移，其中94人在开始EGFR TKIs前接受了局部治疗，具体为立体定向放射外科（SRS，n=67）， 全脑放疗（WBRT，n=21）或手术（n=6）。在104例没有接受局部中枢神经系统病变治疗的患者中，11例没有可测量的病变或随访的脑MRI反应评估。因此，其余93例患者被纳入中枢神经系统转移反应队列。吉非替尼 VS 厄洛替尼 VS 阿法替尼的中枢神经系统转移患者客观应答率为64.7% VS 68.2% VS 72.9%，P=0.78；完全缓解（CR）为2例 VS 3例 VS 3例，部分缓解（PR）为20例 VS 12例 VS 24例，疾病稳定（SD）为8例 VS 5例 VS 8例。
图注：吉非替尼 VS 厄洛替尼 VS 阿法替尼的CNS客观应答率
中枢神经系统无进展生存期（PFS）
在吉非替尼 VS 厄洛替尼 VS 阿法替尼组中中枢神经系统转移进展的发生率为30.8% VS 31.2% VS 21.6%。中位CNS-PFS为17.3个月(范围13.7-20.8个月) VS 12.4个月(范围9.3-15.5个月) VS 23.3个月(范围16.4-30.2个月)。
图注：吉非替尼 VS 厄洛替尼 VS 阿法替尼组的CNS-PFS在单因素分析中，阿法替尼治疗组、第19外显子缺失和无初始中枢神经系统转移与较长的中枢神经系统转移患者的PFS显著相关，这些相关性在多因素分析中得到证实。
整个研究人群中枢神经系统衰竭的累积发生率
竞争风险分析估计，在12个月时，吉非替尼 VS 厄洛替尼 VS 阿法替尼组发生中枢神经系统进展的概率为16.1% VS16.1% VS 10.2%；在24个月时，为28.2% VS 28.6% VS 20.8%；在36个月时，为28.6% VS 30.2% VS 21.5%。在调整了可能的复合因素，如EGFR突变类型和已经存在的中枢神经系统转移后，EGFR TKI组的中枢神经系统衰竭累积发生率有显著差异（P<0.001）。当吉非替尼和厄洛替尼（作为复合组） VS 阿法替尼时，在12个月时，发生中枢神经系统进展的概率为16.1% VS 10.2%；在24个月时，为28.3% VS 20.8%；在36个月时，为29.7% VS 21.5%。
初始脑转移患者中枢神经系统衰竭的累积发生率
由于存在初始脑转移可能影响TKIs的中枢神经系统疗效，根据初始脑转移对累积中枢神经系统衰竭发生率进行亚组分析。在198例中枢神经系统转移的患者中，有88例出现中枢神经系统衰竭事件。吉非替尼组与厄洛替尼组或阿法替尼组相比，中枢神经系统衰竭的累积发生率显著较高，24个月累积发生率分别为59.3%、28.1%和35.4%。在361例没有中枢神经系统转移的患者中，69例在EGFR TKI治疗期间发生了新的中枢神经系统转移。吉非替尼 VS 厄洛替尼 VS 阿法替尼组的新中枢神经系统转移的发生率为21.2% VS 28.6% VS 11.8%。阿法替尼24个月累积新中枢神经系统转移发生率为9.6%，低于吉非替尼（18.5%）和厄洛替尼（29.3%）。
图注：初始脑转移患者中枢神经系统衰竭的累积发生率
研究表明，三种EGFR-TKIs的中枢神经系统应答率相似。与吉非替尼或厄洛替尼相比，阿法替尼在中枢神经系统的PFS和中枢神经系统衰竭发生率方面具有优越的趋向。由于这是一项回顾性研究，对中枢神经系统转移疗效的准确比较有很大的局限性，因此在我们的数据应用于临床前需要谨慎的解释或前瞻性研究。http://tlcr.amegroups.com
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