替雷利珠单抗为晚期尿路上皮癌患者带来希望的曙光
尿路上皮癌（UC）是起源于尿路上皮的一种多源性恶性肿瘤，包括输尿管癌、膀胱癌等瘤种。UC患者多面临确诊晚、易复发、治疗手段有限等困境，伴随着以PD-1/PD-L1单抗等免疫检查点抑制剂（ICI）为代表的免疫治疗药物的出现，局部晚期或转移性UC患者终于迎来了久违的曙光。本期将分享一例晚期输尿管癌病例，患者输尿管癌术后使用常规化疗药物出现了复发，新型PD-1单抗——替雷利珠单抗联合化疗方案为患者带来显著获益。
点 评 专 家
教授
彭小东
南昌大学第一附属医院肿瘤科
主任医师 博士 硕士生导师 介入微创专业负责人
江西省抗癌协会肝癌专业委员会第五届副主任委员
中国医药教育协会消化道疾病专业委员会常务委员
中国研究型医院学会介入学组委员
国家肿瘤微创治疗产业技术创新战略联盟肝癌专业委员会委员
江西省整合医学学会肿瘤精准诊疗分会常务委员
江西省整合医学学会肺癌分会常务委员
江西省抗癌协会肿瘤消融治疗专业委员会副主任委员
病 例 分 享
教授
游震宇
医学博士 副主任医师 硕士生导师
南昌大学第一附属医院肿瘤医学中心
江西省整合医学会分子靶向专委会副主任委员
江西省医学会放射肿瘤学分会青年委员会委员
江西省整合医学会肿瘤学分会委员
江西省整合医学会免疫学专委会委员
江西省乳腺病康复专业委员会委员
基 本 情 况
一般资料：患者男性，41岁
主诉：输尿管癌术后1月余
现病史：患者2018年8月中旬无明显诱因反复出现肉眼血尿，伴血块，无明显其他伴随不适，当地医院检查发现右侧输尿管占位，并于2018年9月6日在我院全麻下行腹腔镜输尿管癌根治性切除术(右)+输尿管下段组织活检术（右侧）+经尿道输尿管镜输尿管探察术（右侧），术后病理提示：（右输尿管）浸润性UC（高级别），侵出外膜，侵犯神经、血管。右输尿管切端、其余输尿管、周边膀胱壁组织，均未见癌累及；（右肾）未见病变残留。右输尿管断端、另送右输尿管旁组织、右部分精囊均未见病变累及。
既往史及个人史：吸烟15年，20支/天；其他无特殊。
体格检查：右侧输尿管区可见一手术疤痕，右肾区叩击痛弱阳性，右输尿管走行区有轻微压痛。余无特殊。
实验室检验：血常规、血生化、肿瘤标志物未见明显异常。
影像学检查：
全腹部增强CT（2018年10月18日）：右肾及输尿管术后改变，未见明显复发及转移征象，请结合临床；左肾小囊肿。
图1：CT检查未见明显复发及转移征象
胸部增强CT（2018年10月18日）：未见明显异常。
全身骨扫描未见转移灶。
临 床 诊 断
输尿管癌(右)术后（T3N0M0 Ⅲ期）
诊 疗 经 过 及 评 估
第一阶段：术后辅助化疗
治疗选择：患者输尿管癌术后状态，癌灶侵出外膜，侵犯神经及血管，无化疗禁忌症，故选择术后辅助化疗。
治疗方案：患者自2018年10月20日起至2019年2月1日期间行全身化疗，GP方案（吉西他滨1.7g d 1,8 +顺铂40mg d 1-3 ）Q3W，共6疗程。
疗效评估(RECIST1.1标准)：治疗期间多次复查胸腹部CT并进行疗效评估，均未见肿瘤复发。停用化疗后定期（3个月）复查，疾病仍未复发。
疾病复发：患者2020年3月常规复查时发现疾病复发并转移。
中下腹部（平扫+增强）MRI（2020年3月2日）：右侧输尿管肿瘤术后复查，局部软组织影，提示复发或转移可能；2、左肾及输尿管、膀胱未见明显异常。
中下腹部增强CT（2020年3月5日）：右肾缺如，右侧盆壁软组织影，考虑复发或转移，见图2。
图2：从左至右分别为2019年11月8日及2020年3月5日腹部CT结果
第二阶段：免疫联合化疗
治疗选择：患者疾病复发，行一线治疗
治疗方案：患者于2020年3月7日起至2020年7月4日期间应用替雷利珠单抗200mg Q3W联合PC方案（白蛋白结合型紫杉醇400mg D1+奈达铂130mg D1）Q3W方案治疗，共6疗程。
疗效评估(RECIST1.1标准)：患者治疗3疗程后（2020年5月11日）及5疗程后（2020年6月22日）复查胸腹部CT后进行疗效评估均为SD。
图3：免疫联合化疗5疗程后（2020年6月22日）CT复查
第三阶段：免疫单药维持治疗
治疗选择：患者行6程免疫联合化疗后，现病情平稳，继续免疫单药维持治疗。
治疗方案：患者自2020年7月24日开始行免疫单药维持治疗，方案为替雷利珠单抗200mg Q3W，并于1疗程治疗后（2020年8月13日）及4疗程治疗后（2020年10月17日）复查胸腹部CT疗效评估(RECIST1.1标准)均为SD。患者现继续原方案治疗。
图4：免疫单药维持4疗程后（2020年10月17日）CT复查
治疗安全性：患者治疗期间仅出现轻度食欲减低、白细胞下降等轻微药物相关不良反应，无3-4级严重不良反应，耐受性良好，生活质量较好。
专 家 点 评
尿路上皮癌（UC）是世界范围内常见的恶性肿瘤，也是我国泌尿外科临床最为常见的恶性肿瘤之一，主要发病的部位有肾盂、输尿管、膀胱、尿道等，具有复发率高、侵袭性强、治疗效果不佳的特点。对于局部晚期或转移性UC患者而言，标准的吉西他滨联合顺铂/卡铂的化疗方案只能使患者的中位总生存时间维持在15个月左右。过去30多年来，局部晚期或转移性UC的5年生存率仅5%左右。如何提高一线治疗的疗效，延缓疾病进展、延长患者生存期是UC临床治疗面临的迫切需求。
近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）的问世为局部晚期或转移性UC患者的药物治疗打开了一扇新世界的大门。现阶段，已有多款PD-1/PD- L1抑制剂获批局部晚期或转移性UC患者的一线疗法。IMvigor210 cohort1研究和KEYNOTE-052研究分别指出Atezolizumab与Pembrolizumab的客观缓解率（ORR）为24％与28.6％，取得了较好的临床获益，故FDA分别于2017年4月和2017年5月批准了atezolizumab和pembrolizumab用于不适合顺铂治疗的患者一线治疗。二线治疗也取得了良好的生存获益，Keynote-045研究结果提示，对于含铂化疗失败的局部晚期或转移性UC患者，与对照化疗组11.4% 的客观反应率（ORR）和7.4个月的中位总生存期（mOS）相比，免疫治疗组获得了具有统计学意义的ORR（21.1%）和mOS（10.3个月）。在另一项UC二线免疫治疗研究——IMvigor210 Cohort2研究中，也证实了免疫抑制剂作为二线药物治疗在含铂类药物化疗失败后转移性UC具有良好的抗肿瘤活性。在近期举行的美国临床肿瘤学会年会（ASCO 2020）上，JAVELIN Bladder 100研究公布了最新研究结果，与最佳支持治疗相比，局部晚期或转移性UC患者接受铂类化疗后使用PD-L1单抗维持治疗可使局部晚期或转移性UC患者的中位总生存期延长7.1个月，提示对于局部晚期或转移性UC一线化疗后未出现疾病进展的患者，一线维持免疫治疗有望提高患者的生存期，但仍需更大样本量的研究数据为临床提供有力的循证医学支持。
本例患者青年男性，因“无痛性肉眼血尿”诊断为输尿管癌，病理类型为UC。患者病灶较局限，无局部淋巴结及远处转移，行手术切除治疗后发现癌灶已侵出外膜，侵犯神经及血管，故选择行术后辅助化疗（GP方案），患者于辅助治疗1年后遗憾地出现疾病复发。基于免疫治疗在UC一线及二线治疗中展现的良好抗肿瘤活性及安全性，本例患者在一线化疗中先后应用了替雷利珠单抗联合化疗及替雷利珠单抗单药维持治疗，并在治疗过程中获得了疾病稳定。
总 结
免疫治疗作为当前肿瘤治疗领域的宠儿，改变了多种恶性肿瘤的临床实践。对于局部晚期或转移性UC患者而言，免疫治疗改变了以往过去30多年来的治疗现状。新型PD-1单抗——替雷利珠单抗在局部晚期或转移性UC临床研究中取得了亮眼数据，期待其能够让我国更多的UC患者从中国原研创新药中获益！