随着肿瘤免疫治疗的不断深入，以PD-1/PD-L1抗体为主的免疫治疗获得巨大成功，临床适应症已覆盖大多数瘤种。然而，在临床上仍有部分患者不能从免疫治疗中获益；或有患者即便获得缓解，一段时间后复发，表现出对免疫治疗的获得性耐药，这也是肿瘤免疫治疗目前亟需解决的难题之一。据统计，约32-64%的NSCLC患者免疫治疗中会发生获得性耐药，约78%的患者在耐药后会出现疾病进展。免疫治疗获得性耐药与多种机制相关：如免疫抑制细胞上调、肿瘤微环境中细胞因子和肿瘤代谢物释放、免疫抑制分子上调等。针对不同耐药机制的联合策略目前正在探索之中。
高微卫星不稳定性胃癌对PD-1阻断反应和固有耐药的决定因素
期刊：Cancer discovery
IF:29.50
发布日期:2021年04月12日
摘要正文:20%的胃癌(GC)可观察到微卫星的序列改变以及突变负荷的升高，并与抗程序性死亡(PD)-1抗体的临床反应有关。研究人员在晚期高微卫星不稳定性(MSI-H)GC患者中进行了pembrolizumab的11期试验，除一系列外周血分析外，还纳入了一系列和多区域的组织样本。研究结果强调了MSI-H GC的基因组、免疫学和临床结果的异质性，并可能为提高反应性的策略提供了依据。患者模型中的多模式合并Perturb-CITE-seq筛选定义了癌症免疫逃避的机制
期刊：Nature genetics
IF:27.60
发布日期:2021年03月01日
摘要正文:免疫检查点抑制剂(ICI)耐药性是癌症治疗的关键挑战。为了阐明潜在机制，研究人员开发了Perturb-CITE-测序(Perturb-CITE-seq)，使汇集的成簇规则间隔的短回文重复序列(CRISPR)-Cas9扰动与单细胞转录组和蛋白读数。在患者来源的黑色素瘤细胞和自体肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)共培养物中，本研究分析了约218,000个细胞中与癌细胞固有ICI耐药(ICR)相关的约750次扰动下的转录组和20种蛋白。研究人员恢复了已知的耐药机制，包括干扰素-y(IFN-V)-JAK/STAT和RNA、蛋白质和扰动空间中抗原呈递途径的缺陷，以及新的耐药机制，包括CD58的缺失/下调。在多种共培养模型中，CD58的缺失赋予了免疫逃避，并在伴有ICR的黑色素瘤患者的肿瘤中下调。IFN-V信号不能诱导CD58蛋白表达，CD58缺失赋予免疫逃避而不损害主要组织相容性复合体(MHC)表达，表明其作用与已知的ICR机制正交。这项工作为通过多模式、单细胞读数的大规模扰动筛选破译复杂机制提供了一个框架，并发现了潜在的临床相关免疫逃避机制。通过大量和单细胞RNA测序揭示尿路上皮癌中髓系细胞相关的PD-1/PD-L1阻断耐药
期刊：Clinical Cancer Research
IF:10.11
发布日期:2021年04月19日
摘要正文:本研究旨在明确转移性尿路上皮癌中与PD-1/PD-L1阻断耐药相关的主要分子和细胞特征。研究使用来自两个临床试验的大量RNA测序数据寻求一种无偏倚的方法，以发现（IMvigor 210）和验证(CheckMate 275)与转移性尿路上皮癌抗PD-1/ PD-L1阻断耐药相关的治疗前分子特征。研究从肌肉浸润性膀胱癌标本中生成了单细胞RNA测序(scRNA-seq）数据，以剖析所识别基因特征背后的细胞组成。研究确定了与反应相关的适应性免疫反应基因标记和与抗PD-1/PD-L1阻断相关的致瘤性炎症基因标记。结论是个体肿瘤微环境中的适应性免疫和致瘤性炎症平衡与尿路上皮癌中的PD-1/PD-L1耐药性相关，后者与肿瘤和血液中可检测到的骨髓吞噬细胞的促炎细胞状态相关。
