基因突变：人体密码被改变之癌症的起源

人体能正常进行各种生命活动主要是受基因的调控，也就是我们所熟知的DNA。它们是我们身体的密码，藏着生老病死的秘密。

随着科研技术的不断发展，科学家们通过各种基因测序技术探知人体的基因密码。人体细胞有数万个基因，目前已知和癌症有直接关系的基因有数百个，这些致癌或者抑癌基因产生有害突变的话，患癌的概率就会大大提高。

大多数情况下，我们可以凭借自身的基因修复系统将突变的基因及时修正。但是，随着年龄的增长以及人体不断接触各种诱变因素，一些具有重要功能的基因突变来不及被修复，从而诱发各种疾病，其中最主要的是各种癌症的产生。

基因测序技术将癌症基因组学带入了一个新的领域，通过不断完善的测序技术，我们得以探知各种癌症背后基因的突变形式。由于每个患者的肿瘤细胞中存在成百上千个突变，我们已经能够识别出突变的一般模式，称为突变指纹。在肿瘤发生过程中，往往会出现各种突变指纹，这些突变信号为了解单个癌症的病因提供了新的启发，揭示了影响癌症发展的内源性和外源性因素。

图1 突变指纹的概念演变

癌症基因组学第一个重大研究突破是2012年对21名乳腺癌患者进行的全基因组测序，随后几年时间里有很多更大型更丰富的基于癌症患者基因测序的研究结果被用来揭示癌症的基因指纹。

图2 突变指纹的可视化

要理解突变指纹是什么，我们需要先需要知道有哪些突变类型。

目前基因突变的分类主要有以下几种：

1.碱基置换突变：也称点突变，就是单个或者两个连续的核苷酸发生突变；

2.移码突变：指DNA片段中某一位点插入或丢失一个或几个碱基对时，造成插入或丢失位点以后的一系列编码顺序发生错位的一种突变；

3.缺失突变：DNA中一个DNA片段缺失；

4.插入突变：DNA中插入一段外来的DNA；

每一种突变类型对机体的影响主要取决于突变的位置和程度，一般来说碱基置换突变对基因功能影响较小，而后几种对基因的影响较大。

只有知道基因突变的种类和位置才能精准分析突变对机体的影响，尤其是对癌症患者的诊疗至关重要，那么接下来就需要了解有哪些测序技术可以很好地描绘各种基因标记。

目前主要有三种测序技术可以较好地测得机体的基因突变，分别是全基因组测序、全外显子测序和捕获基因测序。在基因测序后，通常会得到一定数量的基因突变位点信息。如果是全基因组测序，可以测得3万个左右的突变；如果是全外显子测序，这个数量就降到300个左右；而如果是捕获基因测序，那么取决于基因是否是存在热点突变。

图3 不同测序技术检测到的突变指纹

前面说到基因突变是普遍存在的，主要分为內源和外源诱导的突变。其中外源诱导的突变具有一定的倾向性，如紫外线照射下，更容易发生SBS7a的突变特征，即C>T类颠换；而吸烟更倾向于发生SBS4类的突变，即C>A类颠换。

图4突变的普遍性

癌症主要是由于基因突变产生的，不仅如此，在癌症的发展过程中基因突变也发挥了重要功能。目前研究者发现，一些基因的突变和癌症的转移和耐药性的形成有关，因此检测基因的改变对癌症患者的治疗至关重要。

图5 癌症进化过程中突变特征的动力学

突变指纹为癌症基因组提供了一个额外的维度，即对每个患者的肿瘤生物学特征的总结。值得一提的是，液体活检样本中的突变特征可以用来帮助早期癌症诊断，以及推测突变原。同时，为了充分发挥全基因组测序和突变指纹的潜力，有必要通过实验探索突变指纹产生的生物学机制。

在过去的几十年里，研究者们努力地和癌症对抗，取得了不错的成果。但由于生物学基础知识的匮乏，很多的研究还处于初级阶段，我们还需要不断探索。攻克癌症的路很漫长，我们不断向前，终会把更多的不可能变为可能。

[参考文献]

Koh G, Degasperi A, Zou X, Momen S, Nik-Zainal S. Mutational signatures: emerging concepts, caveats and clinical applications. Nat Rev Cancer. 2021 Jul 27. doi: 10.1038/s41568-021-00377-7. Epub ahead of print. PMID: 34316057.